Zdravila za napredno zdravljenje (ZNZ)
Napredne oblike zdravljenja ali zdravila za napredno zdravljenje so izraz, ki se uporablja za opis inovativnih terapij. Mednarodni regulatorni organi uporabljajo ta izraz za zdravila na osnovi genske terapije, somatsko celične terapije in terapije tkivnega inženirstva.
Evropska zakonodaja (Direktiva 2009/120/ES poleg Uredbe (ES) št. 1394/2007) zdravila za napredno zdravljenje opredeljuje na sledeči način:
Zdravilo za gensko zdravljenje
Zdravilo za gensko zdravljenje pomeni biološko zdravilo z naslednjimi lastnostmi:
(a) vsebuje zdravilno učinkovino, ki vsebuje ali je sestavljena iz rekombinantne nukleinske kisline, ki se uporablja pri ljudeh ali daje ljudem za urejanje, popravljanje, nadomestitev, dodajanje ali odstranitev genskega zaporedja;
(b) njegov terapevtski, profilaktični ali diagnostični učinek je neposredno povezan z rekombinantnim zaporedjem nukleinske kisline, ki ga vsebuje, ali s produktom izražanja genov tega zaporedja.
Zdravila za gensko zdravljenje ne vključujejo cepiv proti nalezljivim boleznim.
Zdravilo za somatsko celično zdravljenje
Zdravilo za somatsko celično zdravljenje pomeni biološko zdravilo z naslednjimi lastnostmi:
- vsebuje ali je sestavljeno iz celic ali tkiv, ki so bila podvržena bistveni manipulaciji, s čimer so se spremenile njihove biološke značilnosti, fiziološke funkcije ali strukturne lastnosti, pomembne za predvideno klinično uporabo, ali iz celic ali tkiv, ki niso namenjena uporabi za enake bistvene funkcije v prejemniku in darovalcu;
- ima lastnosti za ljudi ali se uporablja pri ljudeh ali se daje ljudem za zdravljenje, preprečevanje ali diagnosticiranje bolezni s farmakološkim, imunološkim ali presnovnim delovanjem celic ali tkiv.
Za namene točke (a) se kot bistvene manipulacije ne štejejo zlasti manipulacije iz Priloge I k Uredbi (ES) št. 1394/2007.
Izdelek tkivnega inženirstva
“Izdelek tkivnega inženirstva” pomeni izdelek, ki:
- vsebuje inženirsko obravnavane celice ali tkiva, ali je iz njih sestavljen in
- je predstavljen z lastnostmi za zdravljenje, ali se uporablja pri ljudeh ali se daje ljudem za obnovitev, reparacijo ali nadomestitev človeškega tkiva.
Izdelek tkivnega inženirstva lahko vsebuje celice ali tkiva človeškega ali živalskega izvora ali oboje. Celice ali tkiva so lahko živa ali neživa. Vsebujejo lahko dodatne snovi, kot so celični produkti, biomolekule, biomateriali, kemične snovi, ogrodja ali matrice.
Iz te opredelitve so izvzeti izdelki, ki vsebujejo ali so sestavljeni izključno iz neživih človeških ali živalskih celic in/ali tkiv, in ne vsebujejo živih celic ali tkiv ter katerih glavni način delovanja ni predvsem farmakološki, imunološki ali presnovni.
Celice ali tkiva se štejejo za „inženirsko obdelane“, če izpolnjujejo vsaj enega od naslednjih pogojev:
- celice ali tkiva so bila podvržena bistveni manipulaciji, tako da so bile dosežene biološke značilnosti, fiziološke funkcije ali strukturne lastnosti, pomembne za predvideno obnovitev, reparacijo ali nadomestitev. Predvsem se kot bistvene manipulacije ne štejejo manipulacije iz Priloge I k Uredbi (ES) št. 1394/2007.
- celice ali tkiva niso namenjena uporabi za enake bistvene funkcije ali funkcije pri prejemniku, kot so bile pri darovalcu.
“Kombinirano zdravilo za napredno zdravljenje“ pomeni zdravilo za napredno zdravljenje, ki izpolnjuje naslednje pogoje:
- kot sestavni del izdelka mora vključevati enega ali več medicinskih pripomočkov v smislu člena 1(2)(a) Direktive 93/42/EGS ali enega ali več aktivnih medicinskih pripomočkih za vsaditev v smislu člena 1(2)(c) Direktive 90/385/EGS in
- njegov celični ali tkivni del mora vsebovati žive celice ali tkiva ali
- njegov celični ali tkivni del, ki vsebuje nežive celice ali tkiva, mora imeti na človeško telo učinek, ki se lahko šteje za primarnega glede na učinek omenjenih pripomočkov.
Regulacija naprednih oblik zdravljenja
Evropska zakonodaja ureja zdravila, ki vključujejo genske terapije, somatsko celične terapije in terapije tkivnega inženirstva v skladu z Uredbo (ES) št. 1394/2007 ter spremembo Direktive 2001/83/ES in Uredbe (ES) št. 726/2004.
Smernice Evropske agencije za zdravila (EMA)
Pri razvoju zdravil za napredno zdravljenje je smiselno slediti naslednjim mednarodnim smernicam in smernicam Evropske agencije za zdravila:
EMEA/CHMP/SWP/28367/07 Rev. 1: Strategies to identify and mitigate risks for first-in-human and early clinical trials with investigational medicinal products – Scientific guideline | European Medicines Agency (europa.eu)
EMA/CAT/GTWP/671639/2008 Rev. 1 Corr. : Quality, non-clinical and clinical aspects of medicinal products containing genetically modified cells – Scientific guideline | European Medicines Agency (europa.eu)
EMEA/CHMP/410869/2006 : Guideline on human cell based medicinal products (europa.eu)
EMA/CHMP/BWP/271475/2006 rev.1: Potency testing of cell-based immunotherapy medicinal products for the treatment of cancer – Scientific guideline | European Medicines Agency (europa.eu)
Vse smernice in drugi dokumenti, ki so trenutno na voljo za ATMP, so dosegljivi na:
https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory-overview/research-development/scientific-guidelines
Klinična preskušanja
Klinična preskušanja, ki se izvajajo v Sloveniji in vključujejo “neodobrena zdravila za napredno zdravljenje” na osnovi genske terapije, somatsko celične terapije ali terapije tkivnega inženirstva, potrebujejo odobritev kliničnega preskušanja v skladu z Uredbo (EU) št. 536/2014. Odobritev kliničnega preskušanja vključuje etično vrednotenje dokumentacije s strani Komisije za medicinsko etiko in vrednotenje znanstvenih podatkov s strani JAZMP, s poudarkom na varnosti.
Za več informacij o postopku in odobritvi kliničnega preskušanja glejte Klinična preskušanja zdravil – JAZMP
Sponzorje spodbujamo, da nas pred oddajo vloge za klinično preskušanje kontaktirajo na . Organiziramo lahko posvetovalne sestanke pred predložitvijo vloge ali pripravimo znanstveni nasvet, da pojasnimo regulativne zahteve in podatke, ki jih je potrebno predložiti.
Bolnišnične izjeme ali nerutinska priprava zdravil za napredno zdravljenje
Uredba (ES) št. 1394/2007 Evropskega parlamenta in Sveta z dne 13. novembra 2007 je spremenila člen 3 Direktive 2001/83/ES Evropskega parlamenta in Sveta z dne 6. novembra 2001 tako, da je dodala točko 7, da se iz področja uporabe navedene direktive izključijo zdravila za napredno zdravljenje, ki so pripravljena nerutinsko, v skladu s posebnimi standardi kakovosti in se uporabljajo v bolnišnici v isti državi članici ob izključni poklicni odgovornosti zdravnika v skladu s posameznim receptom za posamično zdravilo za posameznega bolnika.
Za taka zdravila je potrebno dovoljenje pristojnih organov države članice, ki morajo zagotoviti, da so nacionalne zahteve glede sledljivosti in farmakovigilance kot tudi posebni standardi kakovosti enaki tistim, ki veljajo na ravni Skupnosti za zdravila za napredno zdravljenje, za katera se zahteva odobritev v skladu z Uredbo (ES) št. 726/2004 Evropskega parlamenta in Sveta z dne 31. marca 2004 o postopkih Skupnosti za pridobitev dovoljenja za promet in nadzor zdravil za humano in veterinarsko uporabo ter o ustanovitvi Evropske agencije za zdravila.
Področje nerutinsko pripravljenih zdravil za napredno zdravljenje ureja v Republiki Sloveniji Zakon o zdravilih (Uradni list RS,.17/14 and 66/19 ) v 5. poglavju, od 71. do 86. člena.
