Odbor za varnost zdravil (PRAC) pri Evropski agenciji za zdravila (EMA) je v objavi s seje, ki je potekala od 8. do 11. junija, izpostavil naslednje:
Valproat: nedosledni dokazi o možnem tveganju za nevrorazvojne motnje pri otrocih očetov, zdravljenih z valproatom
Odbor PRAC priporoča posodobitev informacij o zdravilih z valproatom, da bodo odražale razpoložljive podatke
Odbor PRAC je zaključil pregled varnostnega signala za valproat in povezane učinkovine ter na podlagi ocene novih podatkov zaključil, da so dokazi o nevrorazvojnih motnjah (neurodevelopmental disorders – NDD) pri otrocih očetov, zdravljenih z valproatom, nedosledni, vzročna povezava z valproatom pa negotova. Glede na to negotovost je odbor priporočil ohranitev obstoječih previdnostnih ukrepov za moške bolnike. Ti ukrepi so bili uvedeni leta 2024 z namenom obvladovanja možnega povečanega tveganja za NDD pri otrocih očetov, zdravljenih z valproatom v treh mesecih pred spočetjem.
Poleg tega je odbor PRAC priporočil, da se informacije o teh zdravilih posodobijo tako, da bodo odražale najnovejše podatke, povezane z NDD.
Zdravila z valproatom se uporabljajo za zdravljenje epilepsije in bipolarne motnje. V nekaterih državah članicah EU so odobrena tudi za preprečevanje migrenskih glavobolov. NDD so razvojne težave, ki se začnejo že v zgodnjem otroštvu, kot so motnje avtističnega spektra, intelektualna oviranost, komunikacijske motnje, motnje pozornosti/hiperaktivnost in gibalne motnje.
Januarja 2024 je ocena ugotovitev študije o varnosti po pridobitvi dovoljenja za promet z zdravilom (post-authorisation safety study – PASS)1, ki je uporabila podatke iz več podatkovnih registrov na Danskem, Norveškem in Švedskem, pokazala povečano tveganje za NDD pri otrocih očetov, zdravljenih z valproatom v treh mesecih pred spočetjem, v primerjavi z otroki očetov, ki so se za epilepsijo zdravili z lamotriginom ali levetiracetamom. Takrat je odbor PRAC navedel, da imajo podatki PASS omejitve, vendar je zaključil, da so NDD možno tveganje pri otrocih očetov, zdravljenih z valproatom v treh mesecih pred spočetjem, in priporočil previdnostne ukrepe za moške, ki jemljejo ta zdravila.
Takrat je odbor PRAC zaprosil imetnike dovoljenj za promet z zdravili, naj izvedejo obsežnejšo študijo, posebej zasnovano za odpravo nekaterih omejitev omenjene študije PASS. Ta študija je trenutno v teku in se bo predvidoma zaključila leta 2028.
Obravnava najnovejšega varnostnega signala se je začela julija 2025 po objavi danske nacionalne študije na osnovi registra, ki ni pokazala povečanega tveganja za NDD pri otrocih očetov, zdravljenih z valproatom. Pri oceni tega signala je odbor PRAC pregledal vse najnovejše dokaze. Čeprav so ugotovitve ene izmed študij2 nakazovale možno povezavo med valproatom in NDD, večina študij3,4 (t.i. retrospektivne opazovalne študije), ki so preučevale to vprašanje, ni pokazala povečanega tveganja za NDD. Razlike v zasnovi teh študij, kot npr. kateri udeleženci so bili vključeni in kako so bile upoštevane sočasne bolezni oz. zdravstveno stanje bolnikov, morda pojasnjujejo, zakaj je prišlo do razlik pri ugotovitvah.
Na podlagi razpoložljivih podatkov odbor PRAC ni mogel zaključiti, ali je možno tveganje za NDD pri otrocih očetov, zdravljenih z valproatom pred spočetjem, posledica valproata ali drugih dejavnikov, kot je zdravstveno stanje očetov.
Odbor je zaključil, da so razpoložljivi dokazi nedosledni in da je vzročna povezava z zdravilom negotova.
Ob upoštevanju preostalih negotovosti ter do pridobitve rezultatov omenjene študije, ki je v teku do leta 2028, se je odbor PRAC strinjal, da morajo previdnostni ukrepi, uvedeni leta 2024, ostati v veljavi. Odbor je prav tako priporočil posodobitev informacij o zdravilih ter izobraževalnih gradiv za zdravstvene delavce in moške bolnike, da bi zanje zagotovili dostop do najnovejših informacij.
Dodatne informacije bodo na voljo v poročilu o oceni, ki bo kmalu objavljeno na spletni strani EMA.
Nove varnostne informacije za zdravstvene delavce
Cepivo Ixchiq: uporaba omejena na osebe z visokim tveganjem za okužbo z virusom čikungunje
Odbor PRAC se je dogovoril za neposredno obveščanje zdravstvenih delavcev (Direct Healthcare Professional Communication; DHPC) glede posodobljenih priporočil za uporabo cepiva Ixchiq, ki se sicer uporablja za zaščito oseb, starih 12 let in več, pred boleznijo čikungunja. Vsebuje oslabljen sev virusa čikungunje.
Cepiva v Sloveniji ni na trgu.
Omejitev indikacije sledi rutinskemu pregledu razpoložljivih podatkov glede varnosti s strani EMA. Ta je ocenila vpliv resnih neželenih dogodkov, vključno z aseptičnim meningitisom (vnetjem membran okoli možganov in hrbtenjače), poročanih v povezavi s cepivom, na razmerje med koristjo in tveganjem cepiva Ixchiq. Nekateri od teh dogodkov so privedli do hospitalizacije in smrti.
Znani resni neželeni učinki, povezani s cepivom, so se večinoma pojavili pri ljudeh, starih 65 let in več, ter pri ljudeh z več sočasnimi kroničnimi zdravstvenimi stanji, čeprav so bili prizadeti tudi mladi, sicer zdravi odrasli.
Poleg tega so bili opaženi resni ali dolgotrajni neželeni učinki, podobni okužbi s čikungunjo, ki so v nekaterih primerih vodili do poslabšanja splošnega zdravstvenega stanja osebe, vključno s slabim počutjem in zmanjšanim apetitom, poslabšanjem že obstoječih bolezni in z boleznimi možganov, kot so encefalopatija in encefalitis, aseptični meningitis ali zmedenost.
Zdravstveni delavci bodo opozorjeni, da se cepivo sme dati le osebam, starim 12 let in več, z visokim tveganjem za okužbo s čikungunjo, in po skrbnem premisleku o možnih koristih in tveganjih. Cepivo je kontraindicirano pri bolnikih, katerih imunski sistem je oslabljen zaradi bolezni ali zdravljenja, prav tako se z zadevnim cepivom ne sme cepiti sočasno z drugimi cepivi.
Priporočilo odbora PRAC bo poslano Odboru za zdravila za uporabo v humani medicini (CHMP) pri EMA, ki bo sprejel mnenje agencije.
Kot pri vseh zdravilih se varnost cepiva Ixchiq skrbno spremlja, priporočila glede uporabe pa bodo posodobljena, če bodo na voljo nove relevantne informacije.
Tavneos (avakopan): okrepljene zahteve za spremljanje delovanja jeter in pravila za prekinitev zdravljenja
Odbor PRAC je sprejel DHPC za obveščanje zdravstvenih delavcev glede priporočil za okrepitev zahtev za spremljanje delovanja jeter in pravila za prenehanje jemanja zdravila Tavneos (avakopan), da bi zmanjšali znano tveganje za z zdravilom povzročeno okvaro jeter (drug-induced liver injury – DILI) in sindrom izginjajočega žolčnega voda (vanishing bile duct syndrome – VBDS). VBDS je redko stanje, pri katerem se majhni žolčni vodi v jetrih postopoma poškodujejo in sčasoma izginejo.
Zdravilo Tavneos se uporablja za zdravljenje odraslih s hudo, aktivno granulomatozo s poliangiitisom (GPA) ali mikroskopskim poliangiitisom (MPA), dvema redkima vnetnima stanjema krvnih žil.
Posodobljena priporočila temeljijo na dodatni opredelitvi tveganja za DILI in VBDS v luči nedavnih poročil o resnih okvarah jeter, vključno s primeri s smrtnim izidom.
Pred začetkom zdravljenja z zdravilom Tavneos je treba opraviti teste delovanja jeter, vključno z jetrnimi transaminazami in skupnim bilirubinom (ključnimi kazalniki delovanja jeter). V prvih treh mesecih po uvedbi zdravljenja je treba delovanje jeter spremljati vsaj vsaka dva tedna, naslednje tri mesece vsake štiri tedne, nato pa glede na klinično presojo.
Poleg pravil za prekinitev zdravljenja, ki so že vključena v informacije o zdravilu, dodatno velja, da je treba zdravljenje prekiniti, če so ravni alkalne fosfataze v krvi (ALP, dodaten pokazatelj delovanja jeter) več kot dvakrat večje od zgornje meje normalnih vrednosti in so vzrok za zvišanje ALP jetra, ali ob prisotnosti kliničnih simptomov VBDS, kot so zlatenica (rumenkasta koža in beločnica) ali srbenje. Ob sumu na VBDS, je treba zdravljenje takoj in trajno prekiniti.
EMA prav tako izvaja pregled zdravila Tavneos, ki so ga sprožila vprašanja glede integritete podatkov glavne študije. Več informacij je na voljo na spletni strani EMA.
Obvestili DHPC za zdravili Ixchiq in Tavneos bodo imetniki dovoljenj za promet z zdravilom posredovali zdravstvenim delavcem v skladu z dogovorjenim načrtom obveščanja. Obvestila DHPC so objavljena na spletni strani EMA, DHPC, ki so poslani zdravstvenim delavcem v Sloveniji pa tudi na spletni strani JAZMP. V Sloveniji obveščanje z DHPC za cepivo Ixchiq ne bo izvedeno, ker zdravila ni na trgu.
Na spletni strani EMA je na voljo dnevni red in več informacij o tej seji.
Reference:
- PRAC non-interventional imposed PASS final study report assessment report (EMA/334781/2024) ↩︎
- Botton J, Rios P, Drouin J, Miranda S, Zureik M, Weill A, Dray-Spira R. Paternal exposure to valproate during spermatogenesis and risk of neurodevelopmental disorders in children: national study based on the French EPI-MÈRES Register. EPI-PHARE (ANSM-Cnam). Saint-Denis, 6. november 2025, 61 strani (dokument v francoščini). ↩︎
- Meng LC, van Gelder MMHJ, Chuang HM, Lai HY, Chen LK, Hsiao FY, Nordeng HME. Valproate Use by Fathers and Risk of Neurodevelopmental Disorders in Children. NEJM Evid. 2026 Mar;5(3):EVIDoa2500254. doi: 10.1056/EVIDoa2500254. Epub 2026 Feb 24. PMID: 41733407. ↩︎
- Razaz N, Soderling J, Tomson T, Werenberg Dreier J, Christensen J, Bjørk MH, Igland J. Risk of neurodevelopmental disorders associated with paternal use of valproate during spermatogenesis. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2026 Mar 4:jnnp-2025-337441. doi: 10.1136/jnnp-2025-337441. Epub ahead of print. PMID: 41781215. ↩︎
Številka: 1382-12/2026
