Vsebina je pripravljena s strani različnih strokovnih skupin in sodelavcev JAZMP z namenom osvetliti koristi uporabe cepiv proti nalezljivi bolezni covid-19 s podajanjem odgovorov na vprašanja v zvezi s cepivi in zdravili, zastavljena s strani javnosti.

Preden cepivo v EU pridobi dovoljenje za promet, mora podjetje, ki je cepivo razvilo, izvesti zahtevna preskušanja cepiva, katera znanstveno ovrednoti Evropska agencija za zdravila (EMA). Trije stebri razvoja so kakovost cepiva, predklinična preskušanja in klinična preskušanja. Ko so vsa tri področja v zadostni meri podprta z rezultati in dokumentacijo, proizvajalci cepiv lahko predložijo vse podatke skupaj v vlogi za pridobitev dovoljenja za promet.

 Slika 1: Razvoj cepiv in faze odobritve

Vir:  spletna stran EMA: COVID-19 vaccines: development, evaluation, approval and monitoring; https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory/overview/public-health-threats/coronavirus-disease-covid-19/treatments-vaccines/vaccines-covid-19/covid-19-vaccines-development-evaluation-approval-monitoring, dostop september 2021.

Razvoj cepiva je kompleksen postopek in običajno poteka veliko več časa, vendar je hiter dostop do enega ali več cepiv proti covidu-19 bistvenega pomena za obvladovanje pandemije, zaščito zdravstvenih sistemov, reševanje življenj in za okrevanje svetovnega gospodarstva, zato so raziskovalci, proizvajalci cepiv in vlade usmerili svoje vire v čimprejšnjo zagotovitev cepiv proti covidu-19 za čim večje število ljudi po svetu, da se s tem zajezi posledice epidemije.

Po izbruhu okužb s SARS-CoV-1 ter MERS-CoV je bilo razvitih več kandidatnih cepiv, ki so temeljila na oslabljenih virusih, inaktiviranih virusih, vektorskih cepivih, cepivih na osnovi nukleinskih kislin (DNA ali RNA) ter na rekombinantnem proteinu S. Na osnovi podobnosti virusov SARS-CoV-1 ter MERS-CoV z virusom SARS-CoV-2 (v 79 %), je bil opredeljen protein virusne ovojnice (protein S) kot najugodnejša tarča za načrtovanje imunogena.

Kljub pospešenemu razvoju pa se zahteve za kakovost, varnost in učinkovitost cepiv proti covidu-19 ne rahljajo. Varnost in učinkovitost kandidatnih cepiv proti covidu-19 se preverja skozi vsa nujna klinična preskušanja, ki vključujejo različne skupine populacij po svetu in v katerih ugotavljajo varnost in učinkovitost več cepiv vzporedno v primerjavi s placebo kontrolo. Tovrstne globalne študije omogočajo hitrejše in zanesljivejše rezultate o sami učinkovitosti posameznega cepiva in lahko hitreje ugotovijo ali ima določeno cepivo škodljive učinke, ki jih druga cepiva nimajo.

Slika 2: Običajni in pospešeni razvoj cepiv

Vir: Svetovna zdravstvena organizacija; EPI-WIN updates: Update on COVID-19 Vaccine Development;  Coronavirus update 45. WHO; 2020; https://www.who.int/docs/default-source/coronaviruse/risk-comms-updates/update45-vaccines-developement.pdf?sfvrsn=13098bfc_5; dostop september 2021.

Vsa kandidatna cepiva, namenjena za evropski trg, so pred pridobitvijo dovoljenja za promet pregledana in ocenjena na Evropski agenciji za zdravila (EMA), ki za vsako vlogo vključi vse razpoložljive vire in visoko usposobljeni, neodvisni strokovnjaki iz držav EU dokumentacijo znanstveno ovrednotijo. Znanstveno oceno cepiva ovrednoti Odbor za zdravila za uporabo v humani medicini (CHMP – Committee for Medicinal Products for Human Use; v nadaljevanju: Odbor), ki sprejme stališče glede ustreznosti predložene dokumentacije ter pretehta koristi novega cepiva, kot je zaščita pred boleznijo, in tveganja zaradi potencialnih neželenih učinkov. CHMP sodeluje z Odborom za oceno tveganja na področju farmakovigilance (PRAC – Pharmacovigilance Risk Assessment Committee), ki oceni načrte za obvladovanje tveganj za obravnavano cepivo, ter z delovno skupino Emergency Task Force (ETF)[1] na EMA, ki združuje mednarodne strokovnjake iz evropske regulativne mreže za zdravila za pospešeno in koordinirano regulativno delovanje na področju zdravil in cepiv proti covidu-19. Od decembra 2020 so cepiva ovrednotena tudi kot del programa OPEN, da bi povečali mednarodno sodelovanje pri pregledu cepiv proti covidu-19 v EU. EMA nato posreduje Evropski komisiji priporočilo glede odobritve cepiva in izdaje pogojnega oz. standardnega dovoljenja za promet z veljavnostjo 5 let. Več informacij o  delovanju EMA lahko najdete na spletni strani EMA’s governance during COVID-19 pandemic.

Postopek ocenjevanja kakovosti, varnosti in učinkovitosti cepiva se izvaja s sprotnim pregledovanjem podatkov (t.i. Rolling Review procedure), kar pomeni, da je dokumentacija za pridobitev dovoljenja ocenjena po fazah in je za posamezno fazo pregledana in ocenjena takoj, ko se posamezna faza zaključi in so podatki na voljo, kljub temu, da so nadaljnje faze takrat še v teku. Ta postopek se uporablja v izrednih razmerah za varovanje javnega zdravja, ki omogoča EMA, da oceni podatke takoj, ko so na voljo. Na ta način je cepivo lahko na voljo hitreje kot običajno, ob tem pa ostanejo zagotovljeni najvišji standardi za zagotavljanje kakovosti, varnosti in učinkovitosti cepiv.

[1] je svetovalno in podporno telo, ki vodi regulatorne aktivnosti v času priprave in trajanja groženj za javno zdravje, in je z uveljavitvijo Uredbe (EU) 2022/123 Evropskega parlamenta in Sveta z dne 25. januarja 2022 o okrepljeni vlogi Evropske agencije za zdravila pri pripravljenosti na krize in kriznem upravljanju na področju zdravil in medicinskih pripomočkov (Regulation on EMA’s Reinforced Role (Regulation (EU) 2022/123)) prevzelo aktivnosti predhodne skupine COVID-19 EMA pandemic Task Force.

Pogojno dovoljenje za promet z zdravilom je regulatorni mehanizem, predviden v EU zakonodaji, ki omogoča pospešen dostop do nujno potrebnih zdravil, takoj ko so na voljo zadostni podatki o kakovosti, varnosti in učinkovitosti zdravil, ki dokazujejo, da koristi zdravila prevladajo nad tveganji. Za zdravila s pogojnim dovoljenjem za promet so vzpostavljeni strogi zaščitni ukrepi in kontrole glede varnosti zdravila po odobritvi ter predstavljajo nadzorovan in robusten okvir za zagotovitev visoke ravni zaščite javnega zdravja državljanov EU, ob čemer so upoštevani predpisani visoki standardi glede zagotavljanja kakovosti, varnosti in učinkovitosti. Postopek pogojnega dovoljenja za promet zagotavlja, da se upošteva celotna postopkovna shema za pridobitev dovoljenja za promet, vključno z neodvisnim nadzorom cepiv ob sproščanju serij na trg, ki ga izvaja mreža uradnih kontrolnih laboratorijev za zdravila (OMCL). Opisani mehanizem v pandemični krizi vsem državljanom EU omogoča dostop do kakovostnih, varnih in učinkovitih cepiv proti covidu‑19.

Pravna podlaga za izdajo pogojnega dovoljenja za promet s strani Evropske komisije so določbe Uredbe (ES) 507/2006 o pogojnem dovoljenju za promet zdravil za humano uporabo, ki sodijo na področje uporabe Uredbe (ES) 726/2004 ter določbe Uredbe (ES) 726/2004.

Uredba (ES) 507/2006 namreč podrobneje opredeljuje možnosti uporabe pogojnega dovoljenja za promet, in sicer za zdravila za uporabo v humani medicini, ki pripadajo eni od naslednjih kategorij:

  1. zdravila, namenjena za zdravljenje, preprečevanje ali diagnozo hudo izčrpavajočih ali smrtno nevarnih bolezni;
  2. zdravila, ki se uporabljajo v nujnih primerih v odziv na tveganja za javno zdravje, ki sta jih priznali bodisi Svetovna zdravstvena organizacija bodisi Skupnost v okviru Odločbe 2119/98/ES;
  3. zdravila, določena kot zdravila sirote v skladu s členom 3 Uredbe (ES) 141/2000.

Takšno dovoljenje vsebuje pravno zavezujoče obveznosti oz. pogoje, ki jih je s strani imetnika dovoljenja potrebno izpolniti v predvidenih časovnih rokih, ki so navedeni v prilogi II k t.i. izvedbenemu sklepu Evropske komisije o izdaji pogojnega dovoljenja za promet, ki je formalni dokument Evropske komisije, ki posameznemu zdravilu oz. cepivu omogoča in dovoljuje trženje v EU. Te obveznosti lahko vključujejo dokončanje tekočih ali novih študij ali zbiranje dodatnih podatkov, ki potrjujejo, da razmerje med koristmi in tveganji zdravila/cepiva ostaja pozitivno.

Imetniki dovoljenj za promet z zdravilom vložijo vlogo za podaljšanje pogojnega dovoljenja za promet pri EMA vsaj šest mesecev pred potekom pogojnega dovoljenja za promet, skupaj s  poročilom o izpolnjevanju obveznosti, ki zanj veljajo. Glede na dokumentacijo, ki jo imetniki dovoljenj za promet z zadevnimi zdravili/cepivi predložijo v skladu s temi zahtevami, EMA ponovno oceni razmerje med koristmi in tveganji pri uporabi zdravil/cepiv ter v primeru pozitivne ocene poda priporočilo Evropski komisiji glede možnosti izdaje dovoljenja z veljavnostjo 5 let ali ponovnega podaljšanja za 1 leto. V kolikor EMA vloge za podaljšanje ne bi prejela, bi pogojno dovoljenje prenehalo veljati po enem letu.

Veljavnost vsakega dovoljenja za promet izhaja iz 4. člena izvedbenega sklepa Evropske komisije in je vezana na datum uradnega obvestila. Datum uradnega obvestila je za vsako zdravilo/cepivo razviden iz vsakokratne objave v Uradnem listu Evropske unije, javnosti pa je ta podatek v vseh uradnih jezikih držav članic EU na voljo v Registru Skupnosti (https://ec.europa.eu/health/documents/community-register/html/).

Pomembnejše povezave za več informacij o pogojnem dovoljenju za promet z zdravilom so dostopne na spletni strani EMA: https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory/marketing-authorisation/conditional-marketing-authorisation.

Zdravilo Sutent, ki vsebuje učinkovino sunitinib in je namenjeno zdravljenju raka[2], je bilo prvo zdravilo, za katerega je Evropska komisija na podlagi mnenja EMA izdala pogojno dovoljenje za promet, in sicer 19. 7. 2006. Zanj je Evropska komisija izdala dovoljenje za promet z veljavnostjo 5 let 11. 1. 2007.

Evropska komisija za zdravila je pogojna dovoljenja za promet izdala za zdravljenje bolezni na področju onkologije, hepatologije/gastroenterologije, hematologije/hemostaziologije, za sistemsko zdravljenje virusnih infekcij, za zdravljenje infekcij z mikobakterijami ter v obdobju pandemije tudi za cepiva proti covidu-19. V Republiki Sloveniji je bolnikom na voljo preko 30 zdravil s pogojnim dovoljenjem za promet (upoštevajoč tudi cepiva proti covidu-19) od skupno 42 avtoriziranih zdravil s strani Evropske komisije[3].

Sistem izdaje pogojnih dovoljenj za promet želimo osvetliti tudi s primerom izdanega pogojnega dovoljenja za promet za zdravilo siroto Zolgensma, ko se je v primeru dečka Krisa in tudi ob aplikaciji zdravila enoletnemu otroku v UKC Ljubljana decembra 2021 v javnosti močno razširilo zavedanje o redkih boleznih. Pogojno dovoljenje za promet je bilo za zadevno zdravilo maja 2021 s strani Evropske komisije ponovno podaljšano za 1 leto, v maju 2022 pa je bilo pogojno dovoljenje za promet nadomeščeno z dovoljenjem za promet, za katerega več ne veljajo posebne obveznosti.

Evropska komisija podatke o vseh izdanih dovoljenjih za promet (tako dovoljenj za promet z zdravili z veljavnostjo 5 let kot pogojnih dovoljenj za promet z zdravili z veljavnostjo 1 leta) objavlja v Registru Skupnosti (https://ec.europa.eu/health/documents/community-register/html/).

EMA je leta 2017 izdala 10-letno poročilo EMA o izdanih pogojnih dovoljenjih za promet, ki je javno dostopno na povezavi https://www.ema.europa.eu/en/documents/report/conditional-marketing-authorisation-report-ten-years-experience-european-medicines-agency_en.pdf. Podatki o izdanih pogojnih dovoljenjih za promet so tudi del letnih poročil o delu EMA.

[2] Odobrene indikacije pri zdravilu Sutent (vir Register Skupnosti):
• Gastrointestinalni stromalni tumor (GIST – gastrointestinal stromal tumour)
Zdravilo Sutent je indicirano za zdravljenje neizrezljivega in/ali metastatskega malignega gastrointestinalnega stromalnega tumorja (GIST) pri odraslih, če zdravljenje z imatinibom zaradi odpornosti ali neprenašanja ni bilo uspešno.
• Metastatski karcinom ledvičnih celic (MRCC – metastatic renal cell carcinoma)
Zdravilo Sutent je indicirano za zdravljenje napredovalega/metastatskega karcinoma ledvičnih celic (MRCC) pri odraslih.
• Nevroendokrini tumorji trebušne slinavke (pNET – pancreatic neuroendocrine tumours)
Zdravilo Sutent je indicirano za zdravljenje neizrezljivih ali metastatskih, dobro diferenciranih nevroendokrinih tumorjev trebušne slinavke (pNET), kadar gre za napredovanje bolezni pri odraslih.
[3] Vir EMA: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/download-medicine-data (december 2022).

Pogoj za prihod zdravila na trg je dovoljenje za promet z zdravilom. EMA od ustanovitve leta 1995 dalje deluje na področju varovanja javnega zdravja in zdravja živali z ocenjevanjem dokumentacije o zdravilih po strogih znanstvenih standardih in zagotavljanjem neodvisnih znanstvenih informacij o zdravilih. Uporaba centraliziranega postopka, ki poteka na EMA, je obvezna za zdravila, izdelana s pomočjo biotehnologije in druge visoke tehnologije in tudi za zdravila, ki vsebujejo novo učinkovino za zdravljenje avtoimunih in virusnih bolezni. V navedeni obseg skupine zdravil sodijo tudi cepiva proti covidu‑19.

Dokumentacija o kakovosti, varnosti in učinkovitosti vseh kandidatnih cepiv, namenjenih za evropski trg, je pred pridobitvijo dovoljenja za promet pregledana in ocenjena na EMA. Odbor za zdravila za uporabo v humani medicini (CHMP – Committee for Medicinal Products for Human Use; v nadaljevanju: Odbor) sprejme stališče glede ustreznosti predložene dokumentacije ter pretehta koristi novega cepiva, kot je zaščita pred boleznijo, in tveganja zaradi potencialnih neželenih učinkov. EMA nato posreduje Evropski komisiji priporočilo glede odobritve cepiva in izdaje (pogojnega) dovoljenja za promet. Dovoljenje za promet z zdravilom, ki ga izda Evropska komisija, je veljavno v celotni EU in posamezni nacionalni pristojni organi nacionalnih dovoljenj dodatno ne izdajajo.

Evropska komisija je za cepiva proti covidu-19 izdala izvedbene sklepe o izdaji pogojnega ali »standardnega« dovoljenja za promet (slednje je dovoljenje z veljavnostjo 5 let), kot sledi iz spodnjega pregleda (razvidno tudi iz Registra Skupnosti[4]):

  • Comirnaty, mRNK cepivo proti COVID-19:
    • z izdanim izvedbenim sklepom z dne 21. 12. 2020 je Evropska komisija izdala pogojno dovoljenje za promet za eno leto, in sicer do 21. 12. 2021 (dec_150522_sl.pdf)
    • z izdanim izvedbenim sklepom z dne 3. 11. 2021 je Evropska komisija veljavnost pogojnega dovoljenja podaljšala za eno leto, in sicer do 21. 12. 2022 (dec_153695_sl.pdf).
    • dne 10. 10. 2022 je Evropska komisija pogojno dovoljenje za promet nadomestila z dovoljenjem za promet, za katerega ne veljajo posebne obveznosti, z veljavnostjo 5 let, in sicer do 10. 10. 2027 (dec_157165_sl.pdf);
  • Spikevax (prej COVID-19 Vaccine Moderna), mRNK cepivo proti COVID-19:
    • z izdanim izvedbenim sklepom z dne 6. 1. 2021 je Evropska komisija izdala pogojno dovoljenje za promet za eno leto, in sicer do 6. 1. 2022 (dec_150575_sl.pdf)
    • z izdanim izvedbenim sklepom z dne 4. 10. 2021 je Evropska komisija veljavnost pogojnega dovoljenja podaljšala za eno leto, in sicer do 6. 1. 2023 (dec_153286_sl.pdf).
    • dne 3. 10. 2022 je Evropska komisija pogojno dovoljenje za promet nadomestila z dovoljenjem za promet, za katerega ne veljajo posebne obveznosti, z veljavnostjo 5 let, in sicer do 3. 10. 2027 (dec_157171_sl.pdf);
  • Vaxzevria (prej COVID-19 Vaccine AstraZeneca), cepivo proti COVID-19 (ChAdOx1-S [rekombinantno]):
    • z izdanim izvedbenim sklepom z dne 29. 1. 2021 je Evropska komisija izdala pogojno dovoljenje za promet za eno leto, in sicer do 29. 1. 2022 (dec_150842_sl.pdf);
    • z izdanim izvedbenim sklepom z dne 9. 11. 2021 je Evropska komisija veljavnost pogojnega dovoljenja podaljšala za eno leto, in sicer do 29. 1. 2023 (dec_153687_sl.pdf).
    • dne 31. 10. 2022 je Evropska komisija pogojno dovoljenje za promet nadomestila z dovoljenjem za promet, za katerega ne veljajo posebne obveznosti, z veljavnostjo 5 let, in sicer do 31. 10. 2027 (dec_157484_sl.pdf);
  • Jcovden (prej COVID-19 Vaccine Janssen), cepivo proti COVID-19 (Ad26.COV2-S [rekombinantno]):
    • z izdanim izvedbenim sklepom z dne 11. 3. 2021 je Evropska komisija izdala pogojno dovoljenje za promet za eno leto, in sicer do 11. 3. 2022 (pdf);
    • z izdanim izvedbenim sklepom z dne 3. 1. 2022 je Evropska komisija veljavnost pogojnega dovoljenja podaljšala za eno leto, in sicer do 11. 3. 2023 (pdf);
    • dne 9. 1. 2023 je Evropska komisija pogojno dovoljenje za promet nadomestila z dovoljenjem za promet, za katerega ne veljajo posebne obveznosti, z veljavnostjo 5 let, in sicer do 9. 1. 2028 (pdf);
  • Nuvaxovid, cepivo proti COVID-19 (rekombinantno, adjuvantno):
    • z izdanim izvedbenim sklepom z dne 20. 12. 2021 je Evropska komisija izdala pogojno dovoljenje za promet za eno leto, in sicer do 20. 12. 2022 (dec_154520_sl.pdf);
    • z izdanim izvedbenim sklepom z dne 3. 10. 2022 je Evropska komisija veljavnost pogojnega dovoljenja podaljšala za eno leto, in sicer do 20. 12. 2023 (dec_157168_sl.pdf);
  • Cepivo proti COVID-19 Valneva, cepivo proti COVID-19 (inaktivirano, adjuvantno, adsorbirano):
    • z izdanim izvedbenim sklepom z dne 24. 6. 2022 je Evropska komisija izdala dovoljenje za promet z veljavnostjo 5 let, in sicer do 24. 6. 2027 (dec_156345_sl.pdf);
  • VidPrevtyn Beta, cepivo proti COVID-19 (rekombinantno, z adjuvansom):
    • z izdanim izvedbenim sklepom z dne 10. 11. 2022 je Evropska komisija izdala dovoljenje za promet z veljavnostjo 5 let, in sicer do 10. 11. 2027 (dec_157716_sl.pdf).

Status o izdaji in podaljšanju dovoljenja za promet je za vsako cepivo razviden tudi iz spletne strani EMA, na naslednji povezavi: https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory/overview/public-health-threats/coronavirus-disease-covid-19/treatments-vaccines/vaccines-covid-19/covid-19-vaccines-authorised#authorised-covid-19-vaccines-section.

[4] Posodobitev statusa januar 2023.

Na spletni strani https://www.jazmp.si/cepiva-proti-covidu-19/ je pri posameznem cepivu, ki je lahko v prometu v Republiki Sloveniji na podlagi drugega odstavka 20. člena Zakona o zdravilih (Uradni list RS, št. 17/14 in 66/19)-2, podana povezava do povzetka glavnih značilnosti zdravila in navodila za uporabo v slovenskem jeziku.

Za vsa cepiva proti covidu-19 z dovoljenjem za promet v EU so informacije o zdravilu, odobrene s strani EMA, dostopne v Registru Skupnosti EK: https://ec.europa.eu/health/documents/community-register/html/.

V obeh odobrenih dokumentih so navedeni podatki glede sestave:

  • Kakovostna in količinska sestava učinkovin v poglavju 2 povzetka glavnih značilnosti zdravila z naslovom »Kakovostna in količinska sestava« in v poglavju 6 navodila za uporabo z naslovom »Vsebina pakiranja in dodatne informacije« (podpoglavje z naslovom »Kaj vsebuje zdravilo x«).
  • kakovostna sestava pomožnih snovi v poglavju 6.1 povzetka glavnih značilnosti zdravila z naslovom »Seznam pomožni snovi« in v poglavju 6 navodila za uporabo z naslovom »Vsebina pakiranja in dodatne informacije« (podpoglavje z naslovom »Kaj vsebuje zdravilo x«).

Opozorila, ki izhajajo iz pomožnih snovi, so podana v poglavjih 4.3 in 4.4 Povzetka glavnih značilnosti zdravila ter v poglavjih 2 z naslovom »Kaj morate vedeti, preden boste prejeli zdravilo x.

Cepiva proti covidu-19, ki jih je odobrila Evropska komisija na podlagi pozitivnega mnenja EMA, se uporabljajo v skladu s predpisi, ki urejajo proizvodnjo, promet in uporabo zdravil ter predpisom o izvajanju dejavnosti na področju farmakovigilance, določenih v Uredbi (ES) št. 726/2004 ter Direktivi 2001/83/ES Evropskega Parlamenta in Sveta, in torej v sklopu cepljenja v Republiki Sloveniji niso podvržena predpisom o kliničnem preskušanju zdravil za uporabo v humani medicini, kot jih določajo Uredba (EU) št. 536/2014, Uredba (EU) 2020/1043 ter Direktiva 2001/20/ES Evropskega parlamenta in Sveta in s tem tudi ne Helsinški deklaraciji iz leta 1964.

Cepiva proti covidu-19, trenutno dostopna na območju Republike Slovenije, so prestala vse faze kliničnih preskušanj, potrebne za pridobitev standardnega oziroma pogojnega (za slednje več informacij na https://www.jazmp.si/2020/11/19/odlocevanja-ema-e-glede-odobritve-cepiv-proti-covid-19/) dovoljenja za promet.

Opredelitev, v kateri fazi kliničnega preskušanja so cepiva proti covidu-19, ni relevantna, saj je za njih dovoljenje za promet že izdano in pozitivno razmerje med koristmi in tveganji potrjeno.

V skladu s smernicami in priporočili EMA so bila osrednja klinična preskušanja za cepiva proti covidu-19 Comirnaty, Spikevax, Vaxzevria, Jcovden, Nuvaxovid, Cepivo proti COVID-19 Valneva in VidPrevtyn Beta, na podlagi katerih so cepiva pridobila pogojno ali standardno dovoljenja za promet, preskušanja 3. faze. Po podatkih, povzetih v Evropskem javnem poročilu o oceni cepiva (EPAR), objavljenem za posamezno cepivo na spletnih straneh EMA, je razvidno, da se končna poročila o osrednjih kliničnih študijah za potrditev učinkovitosti in varnosti cepiva od zadevnih imetnikov dovoljenj za promet s cepivi pričakujejo oz. so se pričakovala decembra 2023 za cepivo Comirnaty, za cepivo Spikevax decembra 2022, za cepivo Vaxzevria 31. maja 2022, za cepivo Jcovden 31. decembra 2023, za cepivo Nuvaxovid 31. decembra 2022 ter 30. septembra 2023. Končno poročilo o dolgoročnih učinkih cepiva proti COVID-19 Valneva se pričakuje do 30. junija 2023. Za cepivo VidPrevtyn Beta so prav tako predvidene post-avtorizacijske študije, katerih končna poročila so predvidena do 31. marca 2025, 31. decembra 2025 ter 16. maja 2028. Za več informacij o zaključenih in potekajočih študijah za posamezno cepivo glejte spletno stran Svetovne zdravstvene organizacije (SZO), excelova tabela, zavihek »Clinical«: https://www.who.int/publications/m/item/draft-landscape-of-covid-19-candidate-vaccines, kjer se informacije tedensko posodabljajo.

Osrednje klinične študije za cepiva proti covidu-19, na katerih temeljijo pogojna ali standardna dovoljenja za promet, podrobneje predstavljamo v besedilu spodaj:

Cepivo Comirnaty (Pfizer/BioNTech)

Učinkovitost in varnost cepiva Comirnaty se določata v klinični študiji C4951001, ki je multicentrična, multinacionalna, randomizirana, s placebom nadzorovana, za opazovalca slepa študija faze 1/2/3 za določanje odmerka, izbiro kandidatov za cepivo in ugotavljanje učinkovitosti pri preskušancih, starih 12 let ali več. Randomizacija je bila stratificirana po starosti: od 12 do 15 let, od 16 do 55 let in 56 let ali več; najmanj 40 % preskušancev je bilo starih 56 let ali več. Iz študije so bili izključeni imunokompromitirani preskušanci in tisti, ki so imeli predhodno klinično ali mikrobiološko diagnozo covid-19. Vključeni so bili preskušanci z obstoječo stabilno boleznijo, opredeljeno kot bolezen, pri kateri ni potrebna pomembna zamenjava zdravljenja ali hospitalizacija zaradi poslabšanja bolezni v 6 tednih pred vključitvijo, prav tako pa tudi preskušanci z znano stabilno okužbo z virusom humane imunske pomanjkljivosti (HIV), virusom hepatitisa C (HCV) ali virusom hepatitisa B (HBV).

V 2./3. fazi študije je bilo na podlagi podatkov, zbranih do 14. novembra 2020, enakomerno randomiziranih približno 44.000 preskušancev, ki so prejeli 2 odmerka mRNK cepiva proti covid-19 ali placeba. Analize učinkovitosti so vključevale preskušance, ki so prejeli drugi odmerek cepiva v 19 do 42 dneh po prvem cepljenju. Večina (93,1 %) prejemnikov cepiva je drugi odmerek dobila od 19 do 23 dni po 1. odmerku. Načrtovano je do 24-mesečno spremljanje preskušancev po 2. odmerku za oceno varnosti in učinkovitosti proti covid-19. V klinični študiji so morali preskušanci upoštevati, da je moralo pred cepljenjem proti gripi ali po njem miniti najmanj 14 dni, da so lahko prejeli placebo ali mRNK cepivo proti covid-19. V klinični študiji so morali preskušanci do zaključka študije upoštevati, da je moralo  pred prejemom izdelkov iz krvi/plazme ali imunoglobulinov ali po tem miniti vsaj 60 dni, da so lahko prejeli placebo ali mRNK cepivo proti covid-19. Populacija za analizo primarnega opazovanega dogodka učinkovitosti je vključevala 36.621 preskušancev, starih 12 let ali več (18.242 v skupini, cepljeni z mRNK cepivom proti covid-19, in 18.379 v skupini s placebom), ki niso imeli dokazov o predhodni okužbi s SARS-CoV2 znotraj 7 dni po prejemu 2. odmerka cepiva. Poleg tega je bilo 134 preskušancev starih od 16 do 17 let (66 v skupini, ki je prejela mRNK cepivo proti covid-19 in 68 v skupini, ki je prejela placebo), 1.616 preskušancev pa je bilo starih 75 ali več (804 v skupini, ki je prejela mRNK cepivo proti covid-19 in 812 v skupini, ki je prejela placebo).

Zaključek študije je definiran kot datum zadnjega obiska zadnjega preiskovanca v študiji. Protokol študije narekuje sledenje preiskovancev 24 mesecev po drugem cepljenju, z namenom ugotavljanja dolgoročne varnosti cepiva. Po trenutnih podatkih je ocenjen datum zaključka študije 31. januar 2023.

Podatki o varnosti in učinkovitosti iz kliničnega preskušanja poživitvenega odmerka cepiva pri osebah, starih 16 let in več, (klinična študija C4951001), skupaj z objavljeno literaturo in na podlagi podatkov po pridobitvi dovoljenja za promet ter na podlagi dokazov iz resničnega sveta pri mladih prejemnikih v Izraelu so pokazali, da poživitveni odmerki, ki se dajejo cepljenim osebam (tj. osebam, ki so zaključile osnovno cepljenje), ponovno vzpostavijo zaščito, potem ko je ta oslabela. Imunski odziv na poživitveni odmerek pri mladostnikih je bil enak ali večji kot odziv pri odraslih. Iz razpoložljivih podatkov niso bili ugotovljeni novi varnostni pomisleki.

Študiji (C4591031 in  C4951001) sta tudi pokazali, da lahko prilagojena različica bivalentnega cepiva Comirnaty Original/Omicron BA.1 sproži močne imunske odzive proti Omicron BA.1 in izvirnemu sevu SARS-CoV-2 pri predhodno cepljenih ljudeh, starih 12 let in več. Zlasti je bilo učinkovitejše pri sprožanju imunskega odziva proti podrazličici BA.1 kot prvotno cepivo. Neželeni učinki, ki so jih opazili pri prilagojenem cepivu, so bili primerljivi s tistimi pri prvotnem cepivu in so bili običajno blagi in kratkotrajni. To so nadalje podprli podatki iz drugih preiskovanih cepiv, usmerjenih na druge različice (Comirnaty Original/Omicron BA.4-5), ki so prav tako pokazale podobne varnostne profile in predvidljive imunske odzive proti sevom, na katere ciljajo. Poleg tega so podatki o imunogenosti (zmožnost cepiva, da sproži imunski odziv) iz laboratorijskih (nekliničnih) študij podprli dokaze, da Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 sproži ustrezno imunost proti sevom, na katere cilja. Prilagojeno bivalentno cepivo Comirnaty Original/Omicron BA.1 se priporoča odraslim in otrokom od 12. leta starosti, ki so že opravili primarno cepljenje proti covidu-19. Prilagojeno bivalentno cepivo Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 pa se priporoča odraslim in otrokom od 5. leta starosti, ki so že opravili primarno cepljenje proti covidu-19.

Več informacij je na voljo na naslednjih povezavah:

Cepivo Spikevax (Moderna)

Učinkovitost in varnost cepiva Spikevax se je določala v randomizirani, s placebom nadzorovani, za opazovalce slepi klinični študiji 3. faze (mRNA-1273-P301), iz katere so bili izključeni imunokompromitirani posamezniki ali posamezniki, ki so v obdobju 6 mesecev pred študijo prejeli imunosupresive, noseče posameznice ali posamezniki z znano anamnezo okužbe z virusom SARS-CoV-2. Sodelujoči s stabilno okužbo z virusom HIV niso bili izključeni. Cepiva proti gripi so bila lahko dana 14 dni pred ali po katerem koli odmerku cepiva Spikevax. Sodelujoči, ki so želeli prejeti placebo ali cepivo Spikevax, so smeli prejeti izdelke iz krvni/plazme ali imunoglobuline najmanj 3 mesece pred študijo. Mediana spremljanja glede razvoja bolezni covid-19 pri skupno 30.351 preskušancih je bila 92 dni (razpon: 1–122). Populacija za analizo primarne učinkovitosti (ki se imenuje nabor po protokolu (PPS – Per Protocol Set)) je vključevala 28.207 preskušancev, ki so prejeli bodisi cepivo Spikevax (n = 14.134) ali placebo (n = 14.073) in pri katerih je bil status SARS-CoV-2 ob izhodišču negativen. Študijska populacija PPS 9 je vključevala 47,4 % žensk, 52,6 % moških, 79,5 % belcev, 9,7 % afroameričanov, 4,6 % Azijcev in 6,2 % drugih udeležencev. 19,7 % udeležencev se je opredelilo kot »latinoameričani« (Hispanic or Latino). Mediana starosti preskušancev je bila 53 let (razpon 18–94). Za vključitev v PPS je bilo dovoljeno okno odmerjanja za dajanje drugega odmerka (ki je načrtovan na 29. dan) od –7 do +14 dni. Delež cepljenih oseb, ki so prejele drugi odmerek v skladu s protokolom (-3 do +7) (25 dni do 35 dni po 1. odmerku) je znašal 98 %.

Zaključek študije je definiran kot datum zadnjega obiska zadnjega preiskovanca v študiji. Protokol študije narekuje sledenje preiskovancev 24 mesecev po drugem cepljenju, z namenom ugotavljanja dolgoročne varnosti cepiva. Študija se je zaključila 29. decembra 2022.

Klinični podatki (mRNA-1273-P201,  mRNA-1273-P301, DMID 21-0012) so pokazali, da je tretji odmerek cepiva Spikevax, prejet 6 do 8 mesecev po drugem odmerku, povzročil zvišanje ravni protiteles pri odraslih, pri katerih so ravni protiteles padale. Vzorec neželenih učinkov po obnovitvenem odmerku je bil podoben tistemu, ki se pojavi po drugem odmerku.

Študije (mRNA-1273-P205, mRNA-1273-P201) so tudi pokazale, da lahko bivalentno cepivo Spikevax Original/Omicron BA.1 sproži močne imunske odzive proti Omicron BA.1 in izvirnemu sevu SARS-CoV-2 pri predhodno cepljenih ljudeh. Zlasti je bilo učinkovitejše pri sprožanju imunskega odziva proti podrazličici BA.1 v primerjavi s prvotnim cepivom. Neželeni učinki, ki so jih opazili pri prilagojenem cepivu, so bili primerljivi s tistimi pri originalnem cepivu in so bili običajno blagi in kratkotrajni. Študija je vključevala več kot 800 odraslih, starih 18 let in več. Študija je pokazala, da je poživitveni odmerek bivalentnega cepiva Spikevax Original/Omicron BA.1 povzročil močnejši imunski odziv proti sevu SARS-CoV-2 in podrazličici Omicron BA.1 v primerjavi s poživitvenim odmerkom originalnega cepiva Spikevax. V študiji so primerjali raven protiteles pri ljudeh, ki so bili predhodno cepljeni s primarno serijo in poživitvenim odmerkom cepiva Spikevax, in osebah, ki so prejele drugi poživitveni odmerek cepiva Spikevax ali Spikevax Original/Omicron BA.1. Ugotovljeno je bilo, da se bivalentno cepivo Spikevax Original/Omicron BA.1 lahko uporablja kot prvo obnovitveno cepivo po osnovnem cepljenju in da je imunski odziv, ki ga povzroči obnovitveni odmerek bivalentnega cepiva Spikevax Original/Omicron BA.1 pri mladostnikih, starih od 12 do 17 let, vsaj enak kot pri odraslih. Prilagojeno bivalentno cepivo Spikevax Original/Omicron BA.1 se priporoča odraslim in otrokom od 6. leta starosti, ki so že opravili primarno cepljenje proti COVID-19.  

Odobritev druge različice bivalentnega cepiva Spikevax Original/Omicron BA.4-5 temelji na podatkih o kakovosti in proizvodnem procesu tega cepiva, ki so potrdili visoke EU standarde kakovosti. Poleg tega so neklinični podatki pokazali, da cepivo Spikevax Original/Omicron BA.4-5 sproži ustrezen imunski odziv. Na podlagi vseh teh podatkov in podobne sestave BA.1 in BA.4-5 prilagojenih cepiv je CHMP na EMA zaključil, da je bivalentno cepivo Spikevax Original/Omicron BA.4-5 učinkovitejše od prvotno odobrenega cepiva pri sprožanju imunskega odziva proti BA.4 in in BA.5 podrazličicam virusa SARS-CoV-2. Varnostni profil cepiva Spikevax Original/Omicron BA.4-5 je primerljiv s profilom cepiva Spikevax bivalent Original/Omicron BA.1 in prvotno odobrenega cepiva Spikevax. Prilagojeno bivalentno cepivo Spikevax Original/Omicron BA.1 se priporoča odraslim in otrokom od 6. leta starosti, ki so že opravili primarno cepljenje proti COVID-19. Bivalentno cepivo Spikevax Original/Omicron BA.4-5 pa se priporoča odraslim in otrokom od 12. leta starosti, ki so že opravili primarno cepljenje proti covidu-19.

Več informacij je na voljo na naslednjih povezavah:

Cepivo Vaxzevria (AstraZeneca)

Klinična učinkovitost cepiva Vaxzevria je bila ocenjena na podlagi analize študije D8110C00001: randomizirane, dvojno slepe, s placebom kontrolirane študije 3. faze, ki je bila izvedena v ZDA, Peruju in Čilu. V študijo niso bili vključeni udeleženci s hudimi in/ali nenadzorovanimi srčno-žilnimi, gastrointestinalnimi, jetrnimi, ledvičnimi, endokrinimi/presnovnimi in nevrološkimi boleznimi; pa tudi tisti s hudo imunosupresijo, nosečnice in udeleženci z znano anamnezo okužbe z virusom SARS-CoV-2. Za oceno učinkovitosti proti bolezni covid-19 je načrtovano, da se bo vse udeležence spremljalo 12 mesecev. Udeleženci, stari ≥ 18 let, so prejeli dva odmerka (5 × 1010 virusnih delcev na odmerek, kar ustreza najmanj 2,5 × 108 infektivnih enot) cepiva Vaxzevria (N = 17.662) ali placeba v obliki fiziološke raztopine (N = 8.550), ki so jih aplicirali z i.m. injekcijo na 1. in 29. dan (-3 do +7 dni). Mediana intervala med odmerkoma je bila 29 dni, pri čemer je večina udeležencev (95,7 % iz skupine, ki so prejeli cepivo Vaxzevria oziroma 95,3 % iz skupine, ki so prejeli placebo) prejela drugi odmerek od ≥ 26 do ≤ 36 dni po 1. odmerku. Predviden datum zaključka študije je 24. februar 2023.

Več informacij je na voljo na naslednjih povezavah:

Klinično učinkovitost cepiva Vaxzevria so ocenili z vmesno analizo združenih podatkov dveh potekajočih, randomiziranih, slepljenih kontroliranih preskušanj: študije 2./3. faze, COV002, pri odraslih, starih ≥ 18 let (vključno s starejšimi) v Veliki Britaniji in študije 3. faze, COV003, pri odraslih, starih ≥ 18 let (vključno s starejšimi) v Braziliji. Študiji nista vključevali oseb s hudo in/ali neurejeno srčno-žilno, gastrointestinalno, jetrno, ledvično, endokrino/presnovno boleznijo ali bolnikov z nevrološkimi boleznimi; prav tako nista vključevali oseb s hudo imunsko supresijo, nosečnic ali 10 udeležencev z znano anamnezo okužbe z virusom SARS-CoV-2. Cepiva proti gripi so bila lahko dana 7 dni pred ali po katerem koli odmerku cepiva Vaxzevria. Za oceno varnosti in učinkovitosti proti bolezni covid-19 je načrtovano spremljanje vseh udeležencev v trajanju do 12 mesecev. V združeni analizi učinkovitosti so udeleženci, stari ≥ 18 let prejeli dva odmerka (5 × 1010 virusnih delcev na odmerek, kar ustreza najmanj 2,5 × 108 infektivnim enotam) cepiva Vaxzevria (N = 6.106) ali kontrole (cepiva proti meningokokom ali fiziološke raztopine) (N = 6.090) v obliki intramuskularne injekcije. Zaradi logističnih omejitev je bil interval med 1. in 2. odmerkom od 3 do 23 tednov (od 21 do 159 dni), pri čemer je 86,1 % udeležencev prejelo dva odmerka v intervalu od 4 do 12 tednov (od 28 do 84 dni).

Študija COV002 se je zaključila 31. decembra 2021, študija COV003 pa septembra 2021.

Več informacij je na voljo na naslednjih povezavah:

Cepivo Vaxzevria je odobreno tudi kot poživitveni odmerek za odrasle, ki so za začetno cepljenje prejeli cepivo Vaxzevria ali mRNA COVID-19 cepivo na podlagi podatkov iz osrednje dvojno slepe, randomizirane, kontrolirane študije D7220C00001. Študija se je zaključila 2. avgusta 2022.

Več informacij je na voljo na naslednjih povezavah:

Cepivo Jcovden (Janssen)

V Združenih državah Amerike, Južni Afriki in v državah Latinske Amerike poteka multicentrična randomizirana, dvojno slepa, s placebom nadzorovana študija 3. faze (COV3001) za oceno učinkovitosti, varnosti in imunogenosti enega odmerka cepiva Jcovden za preprečevanje bolezni covid-19 pri odraslih, starih 18 let in starejših. Iz študije so bili izključeni posamezniki z nenormalno funkcijo imunskega sistema kot posledico kliničnega stanja, posamezniki, ki so v zadnjih 6 mesecih prejemali imunosupresive, in nosečnice. Sodelujoči s stabilno okužbo z virusom HIV niso bili izključeni. Odobrena cepiva, razen živih cepiv, so bila v študiji lahko dana več kot 14 dni pred ali več kot 14 dni po cepljenju. Odobrena oslabljena živa cepiva so bila v študiji lahko dana več kot 28 dni pred ali več kot 28 dni po cepljenju. V vzporednih skupinah so v razmerju 1:1 randomizirali skupno 44.325 posameznikov na intramuskularno injekcijo cepiva Jcovden ali na placebo. Skupno je 21.895 odraslih prejelo cepivo Jcovden, 21.888 odraslih pa placebo. Mediana spremljanja preiskovancev po cepljenju je bila 58 dni (v razponu od 2-124 dni). Populacija 39.321 posameznikov za primarno analizo učinkovitosti je vključevala 38.059 posameznikov, ki so bili ob izhodišču SARS-CoV-2 seronegativni, in 1.262 posameznikov z neznanim serološkim statusom. Študija se nahaja v fazi 3. Predviden datum zaključka študije je 31. marec 2023.

Več informacij je na voljo na naslednjih povezavah:

Klinični podatki kažejo, da je poživitveni odmerek cepiva Jcovden pri odraslih, prejet vsaj dva meseca po prvem odmerku, povzročil porast protiteles proti virusu SARS-CoV-2. Tveganje za trombozo v kombinaciji s trombocitopenijo ali drugimi zelo redkimi neželenimi učinki po obnovitvenem odmerku ni znano in se skrbno spremlja.

Več informacij je na voljo na naslednjih povezavah:

Cepivo Nuvaxovid (Novavax)

Glavni dokazi za učinkovitost cepiva Nuvaxovid temeljijo na dveh osrednjih, slepih, randomiziranih, s placebom nadzorovanih študijah 3. faze, v ZDA, Mehiki (2019nCoV-301) in Združenem kraljestvu (2019nCoV-302). Rezultati dveh osrednjih kliničnih študij so pokazali, da je bilo cepivo Nuvaxovid učinkovito pri preprečevanju covida-19 pri ljudeh, ki so starejši od 18 let. V študijah je sodelovalo skupaj več kot 45.000 ljudi. V prvi študiji sta približno dve tretjini udeležencev prejeli cepivo, drugi pa placebo (injekcija brez zdravilne učinkovine); v drugi študiji so bili udeleženci enako razdeljeni med cepivo Nuvaxovid in placebo in niso vedeli, ali so prejeli cepivo Nuvaxovid ali placebo.

V prvi študiji, opravljeni v Mehiki in Združenih državah Amerike, so ugotovili 90,4 % zmanjšanje števila simptomatskih primerov covida-19 sedem dni po drugem odmerku pri bolnikih, ki so prejeli cepivo Nuvaxovid (le 14 primerov od 17.312 bolnikov) v primerjavi z osebami, ki so prejele  placebo (63 primerov od 8.140 oseb). To pomeni,  da je imelo cepivo v tej študiji 90,4-odstotno učinkovitost.

Druga študija, opravljena v Združenem kraljestvu, je prav tako pokazala podobno zmanjšanje števila simptomatskih primerov covida-19 pri bolnikih, ki so prejeli cepivo Nuvaxovid (10 primerov od 7.020 oseb) v primerjavi z osebami, ki so prejele placebo (96 od 7.019 oseb); v tej študiji je bila učinkovitost cepiva  89,7 %.

Skupaj so rezultati obeh študij pokazali učinkovitost cepiva Nuvaxovid v približno 90 %. Prvotni sev SARS-CoV-2 in nekatere različice, kot sta alfa in beta, so bili najpogostejši virusni sevi, ki so krožili, ko so bile študije v teku.

Podatki o varnosti so bili zbrani v 4 študijah, izvedenih v Avstraliji, ZDA, Južni Afriki, Veliki Britaniji in Mehiki. Predstavljena je bila skupna analiza podatkov o varnosti iz teh študij. Opaženi varnostni profil se na podlagi razpoložljivih kratkoročnih podatkov šteje za ugoden in sprejemljiv. Za zdravilo Nuvaxovid so značilne predvsem lokalne in sistemske reakcije, ki so se pojavljale v prvih 7 dneh po cepljenju. Reakcije so bile večinoma blage do zmerne in prehodne. Reakcije so bile pogostejše in hujše po drugem odmerku. Reaktogenosti je bilo manj in v blažji obliki pri starejših odraslih, starih ≥ 65 let, kot pri mlajših odraslih, starih od ≥ 18 do 64 let. V nobeni od teh študij ni bilo resnejših neželenih učinkov ali dogodkov posebnega pomena pri osebah starih 18 let in več.

V omenjenih študijah se še naprej spremljajo podatki o varnosti. Predviden datum zaključka študije 2019nCoV-301 je 30. junij 2023, študije 2019nCoV-302 pa 28. januar 2023.

Več informacij je na voljo na naslednjih povezavah:

Cepivo proti COVID-19 Valneva

Glavna študija (VLA2001-301), znana kot študija, ki temelji na pristopu imunopremostitve (immunobridging), je primerjala imunski odziv, ki ga je sprožilo cepivo proti COVID-19 (inaktivirano, z adjuvansom) Valneva, s tistim, ki ga je povzročilo odobreno cepivo proti covidu-19, Vaxzevria.

Rezultati študije, ki je vključevala več kot 4000 ljudi, starih 30 let in več, so pokazali, da je cepivo proti COVID-19 (inaktivirano, z adjuvansom) Valneva sprožilo tvorbo višjih ravni protiteles proti izvornemu sevu SARS-CoV-2 kot primerjalno cepivo Vaxzevria. Poleg tega je bil delež ljudi, ki so proizvedli visoko raven protiteles, podoben za obe cepivi. Dodatni podatki iz te študije so tudi pokazali, da je cepivo enako učinkovito pri sprožitvi proizvodnje protiteles pri ljudeh, starih od 18 do 29 let, kot pri ljudeh, starih 30 let in več. Na podlagi predloženih podatkov pa ni bilo mogoče sklepati o imunogenosti cepiva (njegovi sposobnosti, da sproži nastajanje protiteles) pri ljudeh, starejših od 50 let. Podatkov o imunogenosti cepiva Valneva proti novim različicam, vključno s podrazličicami Omikrona, ki so bili v času avtorizacije prevladujoči sevi v številnih državah EU, je bilo malo. Predviden datum zaključka študije je 24. september 2024.

Cepivo proti COVID-19 (inaktivirano, z adjuvansom) Valneva je namenjeno za zaščito oseb, starih od 18 do 50 let, pred koronavirusno boleznijo covid-19. Uporablja se za primarno cepljenje.

Več informacij je na voljo na naslednjih povezavah:

Cepivo VidPrevtyn Beta

Koristi cepiva VidPrevtyn Beta so bile ocenjene v dveh kliničnih študijah (VAT00013 in VAT00002 ), ki temeljijo na pristopu imunopremostitve (»immunobridging«), v katerih so primerjali imunski odziv, ki ga sproži VidPrevtyn Beta, s tistim, ki ga sproži odobreno primerjalno cepivo, ki se je izkazalo za učinkovito proti bolezni covid-19.

Prvo klinično preskušanje je vključevalo 162 ljudi, starih 18 let in več, ki so prejeli obnovitveno cepivo VidPrevtyn Beta ali primerjalno cepivo (prvotno odobreno cepivo Comirnaty). Študija je pokazala, da poživitveni odmerek cepiva VidPrevtyn Beta sproži večjo tvorbo protiteles proti podrazličici SARS-CoV-2 Omicron BA.1 kot zdravilo Comirnaty.

V drugi glavni študiji je poživitveni odmerek cepiva VidPrevtyn Beta obnovil imunost proti različnim različicam virusa SARS-CoV-2 pri 627 ljudeh, starih 18 let ali več, ki so predhodno opravili primarno cepljenje s cepivom mRNA (Comirnaty ali Spikevax) ali vektorskim cepivom (Vaxzevria ali Jcovden). Predviden datum zaključka študije je 16. julij 2024.

VidPrevtyn Beta je cepivo za preprečevanje koronavirusne bolezni covid-19 pri osebah, starih 18 let in več. Uporablja se lahko enkrat kot obnovitveni odmerek pri ljudeh, ki so že prejeli cepivo mRNA ali vektorsko cepivo proti covidu-19.

 

Več informacij je na voljo na naslednjih povezavah:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8789245/

Čeprav je varnost zdravil temeljito preverjena že pred pridobitvijo dovoljenja za promet z zdravilom, se nekateri neželeni učinki, še posebej zelo redki pojavijo šele, ko je zdravilo v prometu in se uporablja v redni klinični praksi (vpliv genetskih dejavnikov, daljša obdobja zdravljenja kot v kliničnih preskušanjih, populacijski vidiki, …). Zato se varnost vseh zdravil z dovoljenjem za promet, kamor spadajo tudi cepiva, v okviru sistema farmakovigilance spremlja ves čas njihove uporabe in tako omogoča spremljanje tudi čisto novih, do pridobitve dovoljenja za promet z zdravilom neznanih neželenih učinkov, ki pa so možni pri vsakem zdravilu oz. cepivu, in le njihovo poznavanje ter razumevanje lahko vodi do ukrepov za zagotavljanje varnosti.

Spremljanje varnosti cepiv v okviru pandemije covida-19 je ena od ključnih dejavnosti, ki se je skrbno načrtovala še pred prihodom cepiv proti covidu-19 na trg oz. pred začetkom cepilnih kampanj. Tudi v nacionalni strategiji cepljenja proti covidu-19, ki je dostopna na povezavi https://www.gov.si/teme/koronavirus-sars-cov-2/cepljenje-proti-covid-19/, so sprejeti ukrepi za okrepljeno spremljanje vseh domnevnih neželenih učinkov po cepljenju. Podatki o domnevnih neželenih učinkih za vsa zdravila, ki imajo dovoljenje za promet v EU, se zbirajo v bazi EudraVigilance za nadaljnje spremljanje varnosti in zaznavanje morebitnih varnostnih signalov. Obravnava varnostnih signalov je del rutinskih aktivnosti farmakovigilance in je bistvena pri zagotavljanju posodobljenih podatkov o koristih in tveganjih zdravila, to je povzetka glavnih značilnosti zdravil in navodil za uporabo. Pri ocenjevanju varnosti se upoštevajo vsi viri podatkov o varnosti, tudi podatki iz kliničnih preskušanj, vseh drugih študij, ki se izvajajo, in znanstvene literature.

Neželeni učinki in njihova dejanska pogostnost so navedeni v odobrenih informacijah o zdravilih (cepivih) (povzetku glavnih značilnosti zdravila in navodilu za uporabo), pri čemer velja, da se omenjeni dokumenti s pridobivanjem novih podatkov redno posodabljajo.

Informacije o vseh spremembah, ne le o varnostnih spremembah, so javnosti dostopne preko že predhodno omenjenega Registra Skupnosti ali na spletni strani EMA (glejte razdelek Assessment history in nadalje dokument  Procedural steps taken and scientific information after authorisation):

Prosimo, glejte odgovor na naslednje vprašanje.

Imetniki dovoljenj za promet s cepivi proti covidu-19 morajo v bazo EudraVigilance poročati o vseh domnevnih neželenih učinkih, o katerih so obveščeni. O resnih neželenih učinkih poročajo čim prej, oziroma najkasneje v 15 dneh od pridobitve informacije. O domnevnih neželenih učinkih, ki niso resni, poročajo v 90 dneh. Prav tako morajo v prvih dveh letih vsakih 6 mesecev predložiti redna posodobljena poročila o varnosti cepiv (PSUR – Periodic Safety Update Report), v katerih so obdelani vsi podatki o varnosti za to časovno obdobje vključno s podatki o neželenih dogodkih posebnega pomena (AESI – Adverse Event of Special Interest), ki so bili na podlagi izkušenj z drugimi cepivi že v naprej določeni za nadaljnje spremljanje. Tudi po dveh letih obveza za predložitev rednih posodobljenih poročil o varnosti cepiv ostane, podaljša pa se časovni interval za njihovo predložitev.                    

Poleg zgoraj navedenih rednih obveznosti, morajo v skladu z načrtom okrepljenega farmakovigilančnega spremljanja cepiv proti covidu-19 vsak mesec predložiti Evropski agenciji za zdravila (EMA) zbirno varnostno poročilo, ki ga oceni odbor PRAC. Zaključki ocene mesečnih poročil so objavljeni na spletni strani EMA (na strani evropskega javnega poročila o oceni cepiva (EPAR – European Public Assessment Report) za posamezno cepivo pod rubriko »Safety updates«, kot navajamo v nadaljevanju), prav tako tudi na spletni strani JAZMP:

https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/nuvaxovid#safety-updates-section;

K odgovoru na deseto vprašanje glede na zgoraj navedeno dodajamo, da se vsakokratni zaključki ocene mesečnih poročil odražajo tudi v spremembah odobrenih informacij o zdravilu/cepivu (v povzetku glavnih značilnosti zdravila, namenjenem zdravstveni stroki in navodilu za uporabo, namenjenem pacientom oz. uporabnikom).

V načrtu za obvladovanje tveganj so morali predlagatelji v skladu z dokumentom »coreRMP19«, ki ga je posebej za ta cepiva izdala EMA, pri predložitvi vloge za pridobitev dovoljenja za promet z zdravilom predložiti natančen načrt nadaljnjega spremljanja varnosti cepiv vključno s študijami, ki jih bodo izvedli, da bodo lahko nadalje ovrednotili morebitna tveganja in pridobili manjkajoče/dodatne podatke. 

Ocena morebitnih varnostnih signalov, ki so sicer redna aktivnost pri spremljanju varnosti zdravil, je za cepiva proti covidu-19 prednostna, da so signali čim prej obravnavani na znanstvenem Odboru za ocenjevanje tveganja na področju farmakovigilance (PRAC), pri EMA.

Nekatera zdravila za uporabo v humani medicini so odobrena, vendar jih je treba dodatno spremljati zaradi njihovih posebnih varnostnih lastnosti. V skladu s členom 23 Uredbe (ES) 726/2004 so med temi zdravili tudi zdravila z novimi zdravilnimi učinkovinami, biološka zdravila in zdravila, pri katerih so potrebni podatki po izdaji dovoljenja za promet s tem zdravilom.

Pacienti in zdravstveni delavci na tak način zlahka prepoznajo, katera zdravila je treba dodatno spremljati, s čimer je omogočeno, da pristojnim organom in imetniku dovoljenja za promet z zdravilom sporočijo vse izkušnje z uporabo zdravila ter zlasti da poročajo o vseh domnevnih neželenih učinkih.

Odbor za ocenjevanje tveganja na področju farmakovigilance je 3. oktobra 2012 sprejel priporočilo, v katerem je navedeno, da je črn simbol navzdol obrnjen enakostranični črn trikotnik. Priporočilo upošteva stališča pacientov in zdravstvenih delavcev, kot jih je izrazila delovna skupina za sodelovanje s pacienti in potrošniki ter delovna skupina za sodelovanje z zdravstvenimi delavci, ki ju je ustanovila EMA.
Glejte tudi odgovor na naslednje vprašanje.

Cepiva proti covidu-19 imajo status zdravil, za katera se, kot pri ostalih inovativnih zdravilih, zahteva dodatno spremljanje varnosti, z namenom, da so hitreje na voljo nove informacije o varnosti po pričetku cepljenja. Zdravila s tem statusom so označena z navzdol obrnjenim črnim trikotnikom. Tako pacienti in zdravstveni delavci na tak način prepoznajo, katera zdravila je treba dodatno spremljati, s čimer je omogočeno, da pristojnim organom in imetniku dovoljenja za promet z zdravilom sporočijo vse izkušnje z uporabo zdravila ter zlasti da poročajo o vseh domnevnih neželenih učinkih.

Kriteriji za dodelitev statusa zdravila z dodatnim spremljanjem so določeni z zakonodajo EU. Zdravilo ima status dodatnega spremljanja, če:

  • vsebuje učinkovino, odobreno za uporabo v EU po 1. 1. 2011 (ali drugače povedano: do takrat zdravilo s to učinkovino v EU še ni imelo dovoljenja za promet),
  • gre za biološko/podobno biološko zdravilo,
  • je pridobilo pogojno dovoljenje za promet ali je bilo odobreno v izjemnih okoliščinah (in ko obstajajo posebni razlogi, zakaj ni bilo možno predložiti popolnih podatkov),
  • kadar mora imetnik dovoljenja za promet izvesti dodatne študije, na primer, da zagotovi več podatkov o njegovi dolgotrajni uporabi ali o redkem neželenem učinku, o katerem so poročali med kliničnimi preskušanji.

Dodatno spremljanje se lahko na podlagi priporočila odbora PRAC pri EMA uvede tudi za druga zdravila.

Za zdravila s tem statusom se poleg rednih aktivnosti spremljanja izvajajo še dodatne aktivnosti. Za cepiva proti covidu-19 so opisana v zgornjih odgovorih (obsežnejše poročanje o domnevnih neželenih učinkih, mesečna poročila, dodatne študije…).

Dodajamo še informacijo, da je odbor PRAC 3. oktobra 2012 sprejel priporočilo, v katerem je navedeno, da je simbol za zdravila, za katera se zahteva dodatno spremljanje varnosti, navzdol obrnjen enakostranični črn trikotnik. Priporočilo je upoštevalo stališča pacientov in zdravstvenih delavcev, kot jih je izrazila delovna skupina za sodelovanje s pacienti in potrošniki ter delovna skupina za sodelovanje z zdravstvenimi delavci, ki ju je ustanovila EMA.

Vsa cepiva proti covidu-19, ki so v uporabi v EU, so odobrena za moške in ženske, starejše od 18 let. Cepivi Comirnaty in Spikevax sta najprej pridobili pogojno dovoljenje za promet za uporabo tudi pri mladostnikih, starih 12 let in več, kasneje sta bili odobreni za uporabo pri otrocih, starih od 5 (6) do 11 let, nedavno pa tudi pri otrocih od 6. meseca starosti dalje. Obe cepivi sta za poživitveno cepljenje odobreni za starejše od 12 let, cepivo Comirnaty pa tudi pri otrocih, starih od 5 do 11 let.  Iz vsega tega sledi, da so odobrena cepiva varna za mlade ženske. Iz uradnih dokumentov (glejte povezave spodaj) Evropske agencije za zdravila (EMA) izhaja, da se mRNA cepiva (Comirnaty in Spikevax) lahko uporabljajo med nosečnostjo in dojenjem, med tem ko se uporaba vektorskih cepiv (Jcovden in Vaxzevria) in rekombinantnih cepiv z adjuvansom (Nuvaxovid, Cepivo proti COVID-19 Valneva in VidPrevtyn Beta) med nosečnostjo priporoča le, če možne koristi pretehtajo možna tveganja za mater in plod, ker so podatki o uporabi vektorskih cepiv ali rekombinantnih cepiv med nosečnostjo in dojenjem omejeni.

Dodajamo še, da je v septembru 2021 CDC (The Centers for disease control and prevention) objavil urgentni nasvet s splošnim priporočilom za cepljenje med nosečnostjo z namenom preprečitve težjega poteka bolezni, smrti in neželenih izidov v nosečnosti: https://www.cdc.gov/media/releases/2021/s0929-pregnancy-health-advisory.html, ki je v uporabi tudi v Sloveniji: https://www.nijz.si/sites/www.nijz.si/files/uploaded/cepljenje-covid_september_2021.pdf.

Več informacij glede varnosti uporabe mRNA cepiv med nosečnostjo in dojenjem si lahko preberete na JAZMP spletni strani: https://www.jazmp.si/2022/01/19/uporaba-mrna-cepiv-med-nosecnostjo

Prosimo, glejte odgovor na naslednje vprašanje.

Prilagamo podatke glede varnosti cepiv proti covid-19, ki so dostopna na območju Republike Slovenije, pri mladoletnikih, otrocih in dojenčkih.

Cepivo Comirnaty (BioNTech/Pfizer)

Cepivo Comirnaty je bilo odobreno za uporabo pri mladostnikih starih od 16 -18 let že v sklopu pridobitve DzP. Odbor za zdravila za uporabo v humani medicini (angl. Committee for Medicinal Products for Human Use, v nadaljevanju CHMP) je dne 28. 05. 2021 priporočil odobritev razširitve indikacije za uporabo cepiva Comirnaty pri mladostnikih starih od 12-15 let, dne  25. 11. 2021 je priporočil odobritev razširitve indikacije, ki vključuje uporabo pri otrocih, starih od 5 do 11 let, 19. 10. 2022 pa tudi odobritev uporabe pri otrocih od 6. meseca starosti dalje.  

Pri mladostnikih, starih od 12-15 let, je priporočen odmerek cepiva Comirnaty enak odmerku pri osebah, starih 16 let in več. Učinkovitost cepiva Comirnaty je bila dokazana pri skoraj 2000 otrocih, starih od 12 do 15 let, ki niso imeli nobenih znakov predhodne okužbe. Od 1005 otrok, ki so prejeli cepivo, nobeden ni zbolel za covidom-19 v primerjavi s 16 otroki od 978, ki so prejeli placebo injekcijo. To pomeni, da je bilo cepivo v tej študiji 100-odstotno učinkovito pri preprečevanju covida-19 (čeprav bi dejanska stopnja lahko znašala med 75% in 100%). Najpogostejši neželeni učinki pri otrocih, starih od 12 do 15 let, so bili podobni tistim pri ljudeh, starih 16 let in več. Vključujejo bolečino na mestu injiciranja, utrujenost, glavobol, bolečine v mišicah in sklepih, mrzlico in zvišano telesno temperaturo. Ti učinki so običajno blagi ali zmerni in se izboljšajo v nekaj dneh po cepljenju (klinična študija C4591031). Na podlagi dobljenih podatkov je CHMP zaključil, da koristi zdravila Comirnaty v tej starostni skupini odtehtajo tveganja.

Pri otrocih, starih od 5 do 11 let, je priporočen odmerek cepiva Comirnaty nižji od odmerka pri ljudeh, starih 12 let in več (10 µg v primerjavi s 30 µg).

Glavna študija pri otrocih (C4591007), starih od 5 do 11 let, je pokazala, da je bil imunski odziv na cepivo Comirnaty v nižjem odmerku (10 µg) v tej starostni skupini primerljiv s tistim, ki so ga opazili pri večjem odmerku (30 µg) pri ljudeh, starosti od 16 do 25 let (merjeno s stopnjo protiteles proti SARS-CoV-2). Učinkovitost cepiva Comirnaty so dokazali pri skoraj 2.000 otrocih, starih od 5 do 11 let, ki niso imeli nobenih znakov predhodne okužbe. Ti otroci so prejeli cepivo ali placebo (injekcija brez zdravilne učinkovine). Od 1.305 otrok, ki so prejeli cepivo, so trije zboleli za covidom-19 v primerjavi s 16 od 663 otrok, ki so prejeli placebo. To pomeni, da je bilo cepivo v tej študiji 90,7-odstotno učinkovito pri preprečevanju simptomatskega covida-19 (čeprav bi dejanska stopnja lahko znašala med 67,7% in 98,3%).

Najpogostejši neželeni učinki pri otrocih, starih od 5 do 11 let, so bili podobni tistim pri osebah, starih 12 let in več. Vključujejo bolečino na mestu injiciranja, utrujenost, glavobol, pordelost in oteklino na mestu injiciranja, bolečine v mišicah in mrzlico. Ti učinki so običajno blagi ali zmerni in se izboljšajo v nekaj dneh po cepljenju.

CHMP je zato zaključil, da koristi cepiva Comirnaty pri otrocih, starih od 5 do 11 let, odtehtajo tveganja, zlasti pri tistih s stanji, ki povečujejo tveganje za hudo okužbo s covidom-19.

Glavna študija pri otrocih (C4591007), starejših od 6 mesecev, je pokazala, da je bil imunski odziv na nižji odmerek cepiva Comirnaty (3 mikrograme) primerljiv z odzivom, opaženim pri višjem odmerku (30 mikrogramov) pri 16- do 25-letnikih. Najpogostejši neželeni učinki cepiva pri otrocih, starih od 6 mesecev do 4 ali 5 let, so bili primerljivi s tistimi, opaženimi pri starejših starostnih skupinah. Razdražljivost, zaspanost, izguba apetita, izpuščaj in občutljivost na mestu injiciranja so bili najbolj pogosti neželeni učinki pri otrocih, starih od 6 do 23 mesecev, ki so prejemali cepivo Comirnaty.

Več informacij je na voljo na naslednjih povezavah:

Cepivo Spikevax (Moderna)

Cepivo Spikevax podjetja Moderna je trenutno odobreno za uporabo za osnovno cepljenje od 6. meseca starosti dalje.

Podatki o varnosti cepiva Spikevax pri mladostnikih so bili zbrani v randomizirani, s placebom nadzorovani, za opazovalce slepi klinični študiji 2./3. faze (mRNA-1273-P203) in v kateri je sodelovalo 3.726 udeležencev, starih od 12 do 17 let, ki so prejeli vsaj en odmerek cepiva Spikevax (n = 2.486) ali placeba (n = 1.240) (NCT04649151). Demografske značilnosti so bile podobne med udeleženci, ki so prejemali cepivo Spikevax, in tistimi, ki so prejemali placebo. Neželeni učinki, o katerih so pri mladostnikih, starih od 12 do 17 let, poročali najpogosteje, so bili bolečina na mestu injiciranja (97 %), glavobol (78 %), utrujenost (75 %), mialgija (54 %), mrzlica (49 %), aksilarno otekanje/občutljivost (35 %), artralgija (35 %), navzea/bruhanje (29 %), otekanje na mestu vboda (28 %), eritem na mestu vboda (26 %) in povišana telesna temperatura (14 %).

Glavna študija pri otrocih, starih od 6 do 11 let (mRNA-1273-P204), je pokazala, da je bil imunski odziv na nižji odmerek cepiva Spikevax (50 µg) primerljiv z odzivom pri višjem odmerku (100 µg) pri 18- do 25-letnikih, merjeno z ravnijo protiteles proti SARS-CoV-2. Najpogostejši neželeni učinki pri otrocih, starih od 6 do 11 let, so podobni tistim pri osebah, starih 12 let in več. Vključujejo bolečino, rdečino in oteklino na mestu injiciranja, utrujenost, glavobol, mrzlico, slabost, bruhanje, otekle ali občutljive bezgavke pod pazduho, zvišano telesno temperaturo ter bolečine v mišicah in sklepih. Ti učinki so običajno blagi ali zmerni in se izboljšajo v nekaj dneh po cepljenju.

Dokazi kažejo, da sta učinkovitost in varnost cepiva Spikevax pri otrocih, starih od 6 do 11 let, podobni kot pri odraslih. CHMP je zato zaključil, da koristi cepiva Spikevax v tej starostni skupini odtehtajo tveganja, zlasti pri tistih s stanji, ki povečujejo tveganje za hudo bolezen covid-19.

Glavna študija pri otrocih, starih od 6 mesecev do 5 let (mRNA-1273-P204), je pokazala, da je bil imunski odziv na manjši odmerek cepiva Spikevax (25 mikrogramov) primerljiv z odzivom pri višjem odmerku (100 mikrogramov) pri 18- do 25-letnikih. Najpogostejši neželeni učinki cepiva  pri otrocih, starih od 6 mesecev do 4 ali 5 let, so bili primerljivi s tistimi, opaženimi pri starejših starostnih skupinah. Razdražljivost, jok, izguba apetita in zaspanost so bili pogosti neželeni učinki pri otrocih, starih od 6 do 36 mesecev, cepljenih s cepivom Spikevax. Ti učinki so bili običajno blagi ali zmerni in so se izboljšali v nekaj dneh po cepljenju.

Več informacij je na voljo na naslednjih povezavah:

Cepivo Nuvaxovid

Osrednja klinična študija s cepivom Nuvaxovid pri mladostnikih (NCT04611802) je pokazala, da je izmerjena raven protiteles proti SARS-CoV-2, primerljiva z odzivom pri mladih odraslih, starih od 18 do 25 let (ki so bili del glavne študije za ocenitev učinkovitost cepiva pri odraslih). Klinično preskušanje je bilo izvedeno, ko je prevladovala različica SARS-CoV-2 Delta, in je pokazalo, da je bilo cepivo skoraj 80-odstotno učinkovito pri preprečevanju covida-19; pri šestih od 1205 mladostnikov, ki so prejeli cepivo Nuvaxovid, se je pojavil COVID-19 v primerjavi s 14 od 594 mladostnikov, ki so prejemali placebo. CHMP je menil, da so ti rezultati v skladu s tistimi pri odraslih.

Najpogostejši neželeni učinki pri mladostnikih so večinoma podobni tistim pri osebah, starih 18 let in več. Vključujejo občutljivost, bolečino, rdečino in oteklino na mestu injiciranja, glavobol, bolečine v mišicah in sklepih, utrujenost, splošno slabo počutje, slabost ali bruhanje in povišano telesno temperaturo. Pri mladostnikih je vročina pogostejša kot pri odraslih. Ti učinki so običajno blagi ali zmerni in se izboljšajo v nekaj dneh po cepljenju. Cepivo Nuvaxovid se priporoča pri mladostnikih starejših od 12 let.

Več informacij je na voljo na naslednjih povezavah:

Cepiva Vaxzevria (AstraZeneca), Jcovden (Janssen), Cepivo proti COVID-19 Valneva in Vydprevtyn Beta

Cepiva Vaxzevria, Jcovden, Cepivo proti COVID-19 Valneva in Vydprevtyn Beta niso odobrena za uporabo pri mlajših od 18 let.

Pregled cepiv z dovoljenjem za promet:

Vir:  spletna stran EMA: Overview of authorised COVID-19 vaccines; https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory/overview/public-health-threats/coronavirus-disease-covid-19/treatments-vaccines/vaccines-covid-19/covid-19-vaccines-authorised, dostop januar 2023

 

 

 

Prosimo, glejte odgovor naslednje vprašanje.

Zbiranje in obravnava poročil o domnevnih neželenih učinkih cepiv poteka tako na nacionalni ravni (na NIJZ, JAZMP, obravnava določenih poročil pa tudi v sodelovanju z MZ), kot tudi na EU ravni od začetka cepljenja proti covidu-19. Kot predhodno navedeno, JAZMP vsa poročila, enako kot vse države članice EU, posreduje v bazo EudraVigilance, kar pomeni, da so tudi naša poročila vključena v spremljanje varnosti cepiv na ravni EU. Smrtne primere ali življenje ogrožajoča stanja ter vse, v naprej določene neželene dogodke posebnega pomena (AESIs) za zadevna cepiva se pošilja v EudraVigilance v najkrajšem možnem času.

Domnevni neželeni učinki po cepljenju proti covidu-19, poročani v Sloveniji, so objavljeni v poročilih NIJZ, ki so dostopna na naslednji povezavi: https://www.nijz.si/sl/cepljenje-proti-covid-19-za-strokovno-javnost.

Do sedaj zbrani podatki o varnosti so na voljo v Evropskem javnem poročilu za posamezno cepivo (EPAR), v katerem so tudi mesečne posodobitve podatkov o varnosti (glejte tudi odgovor na 10. vprašanje), do sedaj znani neželeni učinki pa so opisani v povzetku glavnih značilnosti (glejte poglavje 4.8 Neželeni učinki) in navodilih za uporabo (glejte poglavje 4 Možni neželeni učinki).

V okviru zagotavljanja varne uporabe cepiv je zagotovo pomembno spremljanje tako kratkoročnih kot dolgoročnih neželenih učinkov, pri čemer se, kot pri vseh zdravilih, vedno ocenjuje razmerje med koristjo in potencialnimi tveganji ob upoštevanju kliničnih koristi zdravila/cepiva in dolgoročnih posledic same bolezni.

Kljub temu, da je na voljo že sorazmerno veliko podatkov o kratkoročni do srednjeročni učinkovitosti cepiv proti covid-19, se podatki o dolgoročni učinkovitosti cepiv še zbirajo in dopolnjujejo s podatki iz študij faze 4, namenjene spremljanju uspešnosti že dovoljenega zdravila za dovoljeno indikacijo in ugotavljanju redkih neželenih učinkov. Preiskovancem v osrednjih kliničnih preskušanjih faze 3 se je oziroma bo sledilo do 2 leti (za cepiva Comirnaty, Spikevax, Jcovden) oz. do 1 leta (Vaxzevria) po prejetju drugega oz. zadnjega odmerka cepiva, z namenom ugotavljanja dolgoročne varnosti in učinkovitosti. Poleg podatkov o trajanju zaščite proti okužbi s SARS-CoV-2 bodo izsledki osrednjih in drugih kliničnih preskušanj vsebovali tudi podatke o stopnji učinkovitosti cepiv pri imunsko oslabljenih ljudeh, nosečnicah, in ali cepiva preprečijo asimptomatsko okužbo.

Poleg kliničnih preskušanj v sklopu pridobitve dovoljenja za promet bodo neodvisne študije cepiv proti covidu-19, ki jih usklajujejo organi EU, in podatki iz opazovalnih raziskav dali tudi več informacij o dolgoročni varnosti in učinkovitosti/koristi cepiva za splošno populacijo. Informacije o potekajočih opazovalnih študijah v zvezi s cepivi proti covidu-19 v EU so na voljo v elektronskem registru post-avtorizacijskih študij Evropske unije (EU PAS Register), dosegljivem na https://www.encepp.eu/encepp/studiesDatabase.jsp, informacije v zvezi z opazovalnimi raziskavami pa preko spletne povezave https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory/overview/public-health-threats/coronavirus-disease-covid-19/treatments-vaccines/monitoring-covid-19-medicines-0.

EMA ter Evropski center za preprečevanje in obvladovanje bolezni (CDC) sta izdala priporočila glede heterolognega cepljenja proti covidu-19 (t. j. cepljenja z različnimi cepivi).

Dokazi iz študij, ki so preučevale režim heterolognega cepljenja, kažejo, da kombinacija vektorskih in mRNK cepiv spodbudi dobro proizvodnjo protiteles proti virusu SARS-CoV-2 in višji T-celični odziv kot pri uporabi istega cepiva (homologno cepljenje), bodisi pri primarnem ali poživitvenem cepljenju. Heterologno cepljenje so ljudje na splošno dobro prenašali.

Uporaba vektorskega cepiva kot drugega odmerka pri primarnem cepljenju ali uporaba dveh različnih mRNK cepiv je manj dobro raziskana.

Medtem ko potekajo raziskave z namenom pridobivanja več podatkov o dolgoročni varnosti, trajanju imunosti in učinkovitosti takega režima cepljenja, lahko uporaba heterolognih cepiv ponudi fleksibilnost glede možnosti cepljenja, zlasti v primeru, če določeno cepivo ne bi bilo na voljo.

Tehnična priporočila in nasveti glede heterolognega primarnega ter poživitvenega cepljenja proti covidu-19 je EMA objavila na naslednji povezavi:

https://www.ema.europa.eu/en/news/ema-ecdc-recommendations-heterologous-vaccination-courses-against-covid-19.

Dodajamo EMA povezavo do podatkov kliničnih preskušanj na ljudeh, kjer so primerjala varnost, reaktogenost ter humoralno imunogenost homolognega s heterolognim cepljenjem proti covidu-19 ter drugo relevantno literaturo:

Vsa cepiva z dovoljenjem za promet, z izjemo Cepiva proti COVID-19 Valneva, so indicirana tudi za poživitveno cepljenje s predhodnim osnovnim cepljenjem z mRNA cepivi ali vektorskimi cepivi proti covidu-19. Študije v podporo zadevni odobreni indikaciji so opisane v evropskih javnih poročilih o oceni vsakega posameznega cepiva (EPAR), dosegljivih preko povezav v odgovoru na 9. ali 23. vprašanje.

Ko je pogojno dovoljenje za promet (op: za informacije o pogojnem dovoljenju za promet glejte odgovor na 3., 4. in 5. vprašanje) izdano, mora imetnik dovoljenja za promet izpolniti določene obveznosti v določenih rokih. Te obveznosti vključujejo dokončanje tekočih ali novih kliničnih preskušanj z zdravilom/cepivom ali zbiranje dodatnih podatkov za potrditev, da razmerje med koristmi in tveganji zdravila/cepiva ostaja pozitivno. EMA objavi pogoje dovoljenja za promet v EPAR zdravila/cepiva.

Pogojno dovoljenje za promet se lahko spremeni v dovoljenje za promet z veljavnostjo 5 let, ko imetnik dovoljenja za promet izpolni naložene obveznosti in popolni podatki potrjujejo, da koristi zdravila/cepiva še naprej odtehtajo tveganja.

Tako kot za katero koli zdravilo, če novi podatki kažejo, da koristi zdravila ne odtehtajo več njegovih tveganj, lahko EMA sprejme regulativne ukrepe, na primer začasno odvzame ali pa prekliče dovoljenje za promet. EMA lahko sprejme tudi regulativne ukrepe, če podjetje ne izpolnjuje naloženih obveznosti.

Kot je navedeno že v odgovoru na 15. vprašanje, so podatki osrednjih kliničnih študij o varnosti in učinkovitosti odobrenih cepiv proti covidu-19 predstavljeni v povzetku Evropskega javnega poročila o oceni cepiva (EPAR) in pripadajočem povzetku glavnih značilnosti zdravila (SmPC-ju), do katerih lahko dostopate na spodnjih povezavah Evropske agencije za zdravila (EMA), razdelkih “Assessment history” in “Product information”:

V navedenih dokumentih so predstavljene vse post-avtorizacijske aktivnosti (vključujoč študije, ki potekajo po prihodu cepiva na trg) z opredeljenimi roki za pripravo končnih poročil pri posameznih študijah.

V odgovorih na 11. in 12. vprašanje je že bilo pojasnjeno, da je EMA objavila tudi načrt spremljanja varnosti in smernice za načrtovanje obvladovanja tveganja za cepiva proti covidu-19, ki narekujejo, da imetnik dovoljenja za promet z zdravilom predloži periodična posodobljena poročila o varnosti (angl. Periodic safety update report, PSUR) v oceno regulativnim organom vsakih 6 mesecev v prvih letih registracije zdravila. Za cepiva proti covidu-19 imetniki dovoljenja za promet, poleg rednih PSUR, Evropski agenciji za zdravila predložijo tudi mesečne povzetke varnosti cepiva. Ti med drugim vključujejo informacije o prijavljenih domnevnih neželenih učinkih, vključno z neželenimi dogodki posebnega pomena (angl. Adverse events of special interest AESI), in podatke o prodaji.

Mesečni povzetki varnosti cepiv se nahajajo na naslednjih povezavah:

V skladu s podatki, pridobljenimi iz osrednjih in drugih kliničnih preskušanj, ter s tekočimi podatki o varnosti cepiv, se redno posodablja povzetek Evropskega javnega poročila o oceni cepiva (EPAR) in povzetek glavnih značilnosti zdravila (SmPC). Končno poročilo kliničnega preskušanja, s popolnimi podatki o varnosti in učinkovitosti cepiva mora imetnik dovoljenja za promet predložiti regulatornemu organu po zaključku osrednjega kliničnega preskušanja (predvideni datumi zaključkov potekajočih preskušanj so navedeni v odgovoru na 9.  vprašanje).

Vsako izmed cepiv proti covid-19, dostopnih na območju Republike Slovenije, je bilo za namen pridobitve (pogojnega) dovoljenja za promet vključeno vsaj v eno osrednje klinično preskušanje. Večina osrednjih kliničnih preskušanj za omenjena cepiva je zaključena. Vsi (predvideni) datumi zaključkov preskušanj so navedeni v odgovoru na 9. vprašanje. Ob tem velja poudariti, da nobeno osrednje klinično preskušanje ni potekalo oz. ne poteka izključno v Evropski Uniji, oziroma tudi večina omenjenih kliničnih preskušanj ni potekala oz. ne poteka v EU, temveč v ZDA, Peruju, Čilu ter Združenem Kraljestvu.

Na območju EU pa poteka izjemno veliko število neodvisnih kliničnih preskušanj s cepivi proti covidu-19. Vsa intervencijska klinična preskušanja so registrirana v Registru kliničnih preskušanj EU, ki se nahaja na povezavi:

Zaradi samega številčnega obsega priglašenih kliničnih preskušanj (priglašajo se tudi vedno nova) je tako nemogoče oceniti, kdaj bodo klinična preskušanja na območju Evropske Unije zaključena.

Za cepiva je, poleg že sicer strogih zahtev, ki veljajo za vsa zdravila, v Evropski direktivi o zdravilih in slovenskem zakonu predpisana še posebna kontrola kakovosti vsake serije cepiva. To pomeni, da se poleg analiznega preskušanja, ki ga na vsaki seriji cepiva izvede proizvajalec, pred sprostitvijo serije na trg izvede še neodvisna kontrola. Izvajajo jo specializirani uradni laboratoriji (OMCL – Official Medicines Control Agency), neodvisni od farmacevtske industrije in povezani v Evropsko mrežo uradnih kontrolnih laboratorijev (GEON, https://www.edqm.eu/en/general-european-omcl-network-geon), ki jo koordinira Evropski direktorat za kakovost zdravil (EDQM).

V Sloveniji naloge posebne kontrole vrši Uradni kontrolni laboratorij, ki deluje v okviru Nacionalnega kontrolnega laboratorija za zdravje, okolje in hrano (NLZOH) in je polnopravni član mreže uradnih kontrolnih laboratorijev.

Vsaka posamezna serija cepiva, ki se uporablja v Sloveniji, je preizkušena v enem od neodvisnih evropskih uradnih kontrolnih laboratorijev, usposobljenih za tovrstne analize. Parametri, ki se preverjajo za vsako posamezno cepivo, so dogovorjeni znotraj mreže OMCL in so javno objavljeni na spletni strani EDQM. Poleg analiznega preskušanja uradni laboratorij izvede tudi pregled proizvodne dokumentacije posamezne serije cepiva. Ko se prepriča v ustrezno kakovost preverjane serije cepiva, neodvisni uradni kontrolni laboratoriji izda OCABR certifikat (Official Control Authority Batch Release), ki ga priznajo vsi ostali člani evropske mreže kontrolnih  laboratorijev, torej tudi slovenski laboratorij. To je tako imenovani postopek poenotenega sproščanja na osnovi neodvisne kontrole kakovosti vsake posamezne serije cepiva pred sprostitvijo na trg in predstavlja pomemben del strategije za zagotavljanje kakovostnih cepiv v evropskem prostoru.

Poročilo prof. dr. Pabla Campre iz Madrida je preučila EMA. Zaključki v tem poročilu glede vsebnosti »grafen oksida« v cepivih so narejeni na podlagi predvidevanj in niso znanstveno podprti ali dokazani. »Grafen oksid« ni sestavina cepiv in se ne uporablja v proizvodnji cepiv. V proizvodnih enotah se ne nahaja in ni nikakršnih dokazov, da bi lahko bil dodan v cepiva. Odgovorni strokovnjaki za zagotavljanje kontrole kakovosti cepiv in zagotavljanje kakovosti tako s strani proizvajalcev kot tudi s strani uradnih kontrolnih laboratorijev, odgovornih za sproščanje cepiv, potrjujejo, da je vsaka serija cepiv proti covidu-19 v EU pred sprostitvijo ustrezala oz. ustreza kakovostnim standardom. Tudi glede serij, ki naj bi vsebovale »grafen-oksid«, prijave glede odstopanja kakovosti ni bilo. Glede na različne procese proizvodnje cepiv proti covidu-19 in postopke proizvodnje grafena, prisotnost grafena ali njegovih derivatov v cepivih ni verjetna.

Z zagotavljanjem kakovosti cepiv, ki je z ustreznimi postopki vgrajena v sam proces proizvodnje cepiv, s predpisanimi postopki kontrole kakovosti ter dodatnimi analizami vsake serije cepiva pred sprostitvijo na trg s strani neodvisnega laboratorija je dokazano, da cepiva »grafena«, njegovih derivatov ali morebitnih drugih snovi, ki niso navedene v sestavi cepiv, ne vsebujejo.

V poplavi informacij, razpoložljivih na svetovnem spletu in socialnih omrežjih, med katerimi so bistveno hitreje in lažje dostopne ravno zavajajoče in celo lažne informacije, ki žal lahko hitro vodijo v zmotne zaključke, vas spodbujamo, da za verodostojne in relevantne informacije v zvezi z boleznijo covid-19 in njenim zdravljenjem obiščete spletne strani uradnih institucij:

Za zanesljive vire informacij v zvezi s cepivi in cepljenjem obiščite tudi spletne strani zdravstvenih organizacij na nacionalni in mednarodni ravni, dosegljive preko spletne strani:

oziroma neposredno spletne strani:

Vprašanje je javno objavljeno na spletni strani Zdravniške zbornice, objavljamo povezavo do odgovora:

https://www.zdravniskazbornica.si/informacije-publikacije-in-analize/obvestila/2021/08/19/odgovor-kolegici-glede-%C4%8Dlanka-o-nevarnosti-cepiv-proti-covid-19.

Izraz »serializacija« je pogovorni izraz, ki pomeni dodeljevanje edinstvene oznake zdravila in njeno namestitev na ovojnino zdravila in se v zakonodaji ne uporablja. Da cepivo ni serializirano, torej pomeni neopremljenost z edinstveno oznako.

Glede opredelitve pojma »serializacija zdravil«, obvezne uporabe pojma in vira definicij pojasnjujemo, da je bila z namenom preprečevanja vdora ponarejenih zdravil v zakonito dobavno verigo z Direktivo 2011/62/EU  Evropskega parlamenta in Sveta z dne 8. junija 2011 o spremembi Direktive 2001/83/ES o zakoniku Skupnosti o zdravilih za uporabo v humani medicini glede preprečevanja vstopa ponarejenih zdravil v zakonito dobavno verigo vzpostavljena obveznost proizvajalcev zdravil, da namestijo zaščitne elemente (tj. edinstveno oznako in pripomoček za zaščito pred poseganjem v zdravilo) na vsa zdravila, ki se izdajajo na zdravniški recept, z izjemo zdravil, ki so opredeljena v tej direktivi.

Podrobnejša pravila o zaščitnih elementih in seznam izjem od obveznosti namestitve zaščitnih elementov so določena z Delegirano uredbo Komisije (EU) 2016/161 z dne 2. oktobra 2015 o dopolnitvi Direktive 2001/83/ES Evropskega parlamenta in Sveta z določitvijo podrobnih pravil za zaščitne elemente na ovojnini zdravil za uporabo v humani medicini, ki se je začela uporabljati 9. februarja 2019 v vseh državah članicah EU. Več informacij o zaščitnih elementih pri zdravilih je dostopnih na spletnih straneh JAZMP: https://www.jazmp.si/humana-zdravila/zascitni-elementi/. Namestitev zaščitnih elementov je podrobneje opredeljena v določbi 88. člena Zakona o zdravilih (Uradni list RS, št. 17/14 in 66/19).

Glede dejstva, da cepivo v določenem obdobju morebiti ni imelo nameščene edinstvene oznake na ovojnini, pojasnjujemo, da do odstopa od obvezne namestitve edinstvene oznake na ovojnino cepiva lahko pride na podlagi določbe tretjega odstavka 63. člena Direktive 2001/83/ES, ki določa: »Kadar zdravilo ni namenjeno neposredni dobavi bolniku ali kadar obstajajo resne težave v zvezi z dostopnostjo zdravila, lahko pristojni organi ob upoštevanju ukrepov, za katere menijo, da so potrebni za varovanje zdravja ljudi, odobrijo izjemo od obveznosti, v skladu s katero bi morali biti na ovojnini in v navodilu za uporabo navedeni nekateri podrobni podatki. Odobrijo lahko tudi celotno ali delno izjemo od obveznosti, da morata biti ovojnina in navodilo za uporabo v uradnem jeziku ali uradnih jezikih države članice, kjer je zdravilo v prometu, kakor za namene te direktive določa ta država članica.«  Komunikacijo glede odstopa od obvezne namestitve zaščitnih elementov na ovojnino cepiv proti covidu-19 z imetniki dovoljenj za promet je vodila EMA.

Ukrep je začasne narave, po preteku prehodnega obdobja pa morajo imetniki dovoljenj za promet zahteve, ki so predmet izjeme, izpolnjevati. EMA je v zvezi z odobritvijo začasnega ukrepa v času trajanja slednjega posameznemu imetniku dovoljenja za promet s cepivom naložila predložitev poročil o napredku (t. i. »frequent progress reports«), v smislu zagotavljanja skladnosti ter dodatnih ukrepov, npr. takojšnjo prijavo primera kraje, prijavo primera ponarejenega cepiva v EU ali tretjih državah pri zakoniti dobavi v obdobju trajanja izjeme. Kakor izhaja že iz zgoraj navedene določbe, so države članice EU odstop od obveznosti podrobne navedbe podatkov na ovojnini cepiv proti covidu-19 izjemoma podprle z namenom zagotoviti čim hitrejšo razpoložljivost cepiv za zagotavljanje varovanja javnega zdravja, kakor izhaja iz Memoranduma o soglasju (MoU) z državami članicami o regulativni prožnosti za cepiva proti covidu-19 z dne 28. 09. 2020, ki je dostopen na spletni strani:

https://health.ec.europa.eu/system/files/2020-10/vaccinesstrategy_labellingpackaging_en_0.pdf

Glede na razsežnosti epidemije virusa SARS-CoV-2 in hude ter daljnosežne posledice te virusne bolezni, je bilo nujno čim hitreje zagotoviti čimprejšnjo oskrbo trga EU s cepivi proti nalezljivi bolezni covid-19. Zaradi prednosti, ki jih je čim hitrejša oskrba s cepivom prinesla za javno zdravje, so v dani situaciji slednje pretehtale nad omenjenimi tveganji, zlasti glede na začasnost odobrene izjeme od obvezne namestitve edinstvene oznake na ovojnino. Z namenom minimalizacije tveganj vnosa ponarejenih zdravil so bili sprejeti drugi ukrepi, tako da istovetnost cepiv in z njo povezana varnost cepiv za paciente nista bili v ničemer okrnjeni. Proizvajalci cepiv so namreč bili obvezani poročati tudi podatke o vseh serijah in količini cepiv, določeni so bili nadzorovani prevozi direktno od proizvajalca do skladišč izvajalcev cepljenja. Prav tako je cepljenje opravljalo samo specializirano zdravstveno osebje v zdravstvenih ustanovah. 

© 2023 JAZMP. Vse pravice pridržane. Pravno obvestilo
Prepovedana je kakršnakoli zloraba podatkov. Uporaba in objava podatkov je dovoljena le z navedbo vira.
Vsebine se ne sme reproducirati, distribuirati, interpretirati, prevajati ali prilagajati, delno ali v celoti, v kakršni koli obliki ali na kakršen koli način, brez predhodnega dovoljenja JAZMP.

Scroll to Top