Priporočila so namenjena sponzorjem kliničnih preskušanj, ki v Republiki Sloveniji vlagajo vlogo za dovoljenje za klinično preskušanje (CTA) v skladu z Uredbo (EU) št. 536/2014 o kliničnih preskušanjih (CTR) prek informacijskega sistema za klinična preskušanja (CTIS).
Priporočila temeljijo na najpogostejših ugotovitvah pri presoji dela I vloge v CTIS in se osredotočajo na vprašanja splošnega pomena, ki pogosto vodijo do zamud ali dodatnih vprašanj v postopku presoje.
Upoštevanje teh priporočil lahko bistveno:
· izboljša kakovost vlog v CTIS,
· zmanjša število dopolnitev in vprašanj med postopkom presoje,
· prispeva k učinkovitejši in bolj predvidljivi presoji s strani pristojnega organa in s tem pospeši postopek odobritve kliničnega preskušanja.
Opomba: Priporočila ne nadomeščajo veljavne zakonodaje ali uradnih smernic EMA, temveč služijo kot praktično dopolnilo za interno uporabo.
Splošna priporočila
· Sponzor mora zagotoviti, da je vloga v CTIS popolna, dosledna in znanstveno utemeljena.
· Vsa odstopanja od veljavnih smernic EMA ali uveljavljenih praks morajo biti jasno utemeljena v dokumentaciji (del I vloge).
· Posebna pozornost mora biti namenjena razmerju med koristjo in tveganjem.
Pogoste pomanjkljivosti in priporočila
1. Dokumentacija o zdravilu v preskušanju (IMPD)
1.1 Sklicevanje na podatke registriranega zdravila
Če se sponzor sklicuje na objavljene farmakokinetične podatke registriranega zdravila z enako učinkovino, vendar drugačno sestavo pomožnih snovi, mora dokazati, da te razlike:
· ne vplivajo na absorpcijo učinkovine in
· ne spreminjajo klinične izpostavljenosti.
Priporočilo za sponzorja:
V IMPD in IB vključite znanstveno utemeljeno obrazložitev, ki podpira uporabo referenčnih podatkov. Ta obrazložitev mora biti ohranjena tudi v vseh nadaljnjih posodobitvah IB.
1.2 Podatki o stabilnosti
Pogosta pomanjkljivost je predložitev nepopolnih ali zastarelih podatkov o stabilnosti.
Priporočilo za sponzorja:
· Predložite najbolj aktualne razpoložljive podatke o stabilnosti (dolgoročni in/ali pospešeni testi).
· Ključne podatke predstavite v pregledni tabeli.
· Zagotovite, da so podatki skladni s predlaganim rokom uporabnosti IMP.
1.3 Označevanje pri zdravilu v preskušanju z dovoljenjem za promet
Pri zdravilih z dovoljenjem za pormet, ki so ponovno pakirana ali označena za klinično preskušanje, pogosto manjkajo podatki o proizvodnih mestih.
Priporočilo za sponzorja:
· Predložite S-IMPD, ki jasno navaja vsa proizvodna mesta za:
o ponovno pakiranje,
o označevanje,
o sprostitev serij.
· V razdelku GMP v CTIS naložite kopije veljavnih proizvodnih dovoljenj.
1.4 Spremembe v proizvodnem postopku in primerljivost
Spremembe med serijami iz različnih faz pogosto niso ustrezno dokumentirane.
Priporočilo za sponzorja:
· Predložite celovito zgodovino vseh serij (tabela).
· Izvedite in dokumentirajte presojo primerljivosti med serijami pred in po spremembah.
· Vse razlike jasno utemeljite, razen če obstaja znanstveno utemeljen razlog za izpustitev.
2. Brošura za raziskovalce (IB)
2.1 Varnostne meje (AUC)
Manjkajoči ali nezadostno obravnavani podatki o varnostnih mejah (AUC).
Priporočilo za sponzorja:
· V IB dosledno vključite podatke o AUC in Cmax ter jasno utemeljite izbiro odmerka.
· Pojasnite pomen AUC in Cmax za var
nost udeležencev in jih povežite z načrtom obvladovanja tveganj.
2.2 Prenosljivost nekliničnih podatkov
Prenosljivost nekliničnih ugotovitev v klinično okolje ni ocenjena, obravnavana ali povezana z ukrepi za zmanjševanje tveganj v kliničnem preskušanju.
Priporočilo za sponzorja:
· Utemeljite uporabnost nekliničnih ugotovitev v predlaganem kliničnem preskušanju. To vključuje oceno ustreznosti opaženih toksikoloških, farmakoloških ali varnostnih signalov v nekliničnih študijah in njihovo jasno povezavo s kliničnim kontekstom, vključno s strategijami za zmanjševanje tveganja, opisanimi v protokolu in načrtu za obvladovanje tveganj.
2.3 Analitske metode v nekliničnih študijah
Metode analiz niso ustrezno opisane.
Priporočilo za sponzorja:
· V IB vključite opis analitskih metod, njihove občutljivosti, specifičnosti in validacije.
· Zagotovite posodobitev IB ob vsaki pomembni spremembi.
3. Protokol kliničnega preskušanja
3.1 Uporaba placeba
Manjka etična in znanstvena utemeljitev uporabe placeba.
Priporočilo za sponzorja:
· V protokolu vključite poseben razdelek o uporabi placeba, ki obravnava etične vidike, znanstveno utemeljitev in primernost glede na indikacijo, populacijo bolnikov in razpoložljivo standardno zdravljenje v Sloveniji.
3.2 Vključitvena merila ob razpoložljivih zdravljenjih
Upravičenost vključitve bolnikov ni jasno opredeljena.
Priporočilo za sponzorja:
· Jasno navedite, da so vključeni le bolniki, ki niso upravičeni do zdravljenja z registriranim zdravilom ali do njega nimajo dostopa.
· Utemeljite koristi sodelovanja v preskušanju ob obstoju odobrenih alternativ.
3.3 Merila za prekinitev preskušanja
Merila za prekinitev ali začasno ustavitev preskušanja niso opredeljena.
Priporočilo za sponzorja:
· V protokolu jasno določite merila za prekinitev ali začasno zaustavitev (varnost, razmerje korist/tveganje, regulatorne zahteve, vključevanje bolnikov), vključno z mehanizmi za preprečevanje podaljšanega zdravljenja v primeru toksičnosti ali neučinkovitosti.
3.4 Trajanje zdravljenja in odmerjanje
Predlagano je dolgotrajno ali neomejeno dajanje IMP brez ustreznih podpornih kliničnih podatkov.
Priporočilo za sponzorja:
· Predložite varnostne podatke iz predhodnih faz (zlasti faze I).
· Utemeljite trajanje zdravljenja in odmerek.
3.5 Spremljanje po zaključku študije
Manjka načrt nadaljnje oskrbe.
Priporočilo za sponzorja:
· Podrobno opredelite spremljanje po zaključku študije in obravnavo udeležencev, ki predčasno izstopijo.
3.6 Statistična analiza
Nezadostno opisana statistična metodologija.
Priporočilo za sponzorja:
· Vključite celovit razdelek o statistični analizi primarnih in sekundarnih ciljev.
3.7 DSMB / DMC
Odstopanja od smernic EMA o odborih za spremljanje podatkov (DMC) niso pojasnjena.
Priporočilo za sponzorja:
· V delu I vloge v CTIS pojasnite vsa odstopanja.
· Če je Data Safety Monitoring Board (DSMB) vzpostavljen, predložite DSMB Charter, ki vključuje podatke o članih, njihove vloge, kvalifikacije, pogostost sestankov in postopke spremljanja varnostnih podatkov.
· Če DSMB ni vzpostavljen, to jasno utemeljite.
3.8 Prekinitev zdravljenja in umik udeležencev
Merila niso jasno opredeljena.
Priporočilo za sponzorja:
· Jasna merila so nujna za zaščito udeležencev in skladnost s CTR.
Dodatne in podrobnejše informacije lahko najdete na naslednji povezavi.
